NEJM：艾伏尼布联合阿扎胞苷治疗IDH1突变AML的3期研究结果公布，患者获益显著

这是一项全球、双盲、随机、安慰剂对照、3期研究，旨在评估艾伏尼布联合阿扎胞苷与安慰剂联合阿扎胞苷相比，在不适合强化诱导化疗的新诊断IDH1突变急性髓系白血病患者中的疗效和安全性。所有患者至少治疗6个周期，除非发生复发、疾病进展、不可接受的毒性作用或死亡。

患者纳入标准包括：年龄≥18岁，经美国食品药品监督管理局批准的Abbott RealTime IDH1体外聚合酶链反应(PCR)检测方法检测，中心确诊为既往未经治疗的IDH1突变急性髓系白血病；既往未接受过针对骨髓增生异常综合征的IDH1抑制剂或去甲基化药物治疗、ECOG体能状态评分为0-2分以及肝肾功能良好。不适合接受强化化疗的定义为年龄≥75岁或至少具有以下一种医学状况：ECOG体能状态评分为2，重度心脏疾病（例如需要治疗的充血性心力衰竭、左心室射血分数≤50%或慢性稳定型心绞痛），重度肺部疾病（例如肺一氧化碳弥散量≤65%或1秒用力呼气量≤65%）、肌酐清除率低于45 mL/min或胆红素水平高于正常范围上限的1.5倍。

主要终点为EFS。次要终点包括CR、OS、CR伴不完全血液学缓解、ORR、安全性和健康相关生活质量。

患者于2018年3月至2021年5月入组，截至2021年3月18日（数据截止），在筛选的295例患者中，146例接受了随机（图1），其中72例分配至艾伏尼布+阿扎胞苷组（中位年龄76.0岁），74例分配至安慰剂+阿扎胞苷组（中位年龄75.5岁）。

两个试验组患者基线人口统计学和临床特征相似（表1）艾伏尼布+阿扎胞苷组54例(75%)为原发性急性髓系白血病，18例(25%)为继发性急性髓系白血病；安慰剂+阿扎胞苷组53例(72%)为原发性急性髓系白血病，21例(28%)为继发性急性髓系白血病。与安慰剂+阿扎胞苷组20例(27%)相比，艾伏尼布+阿扎胞苷组共有16例(22%)患者为细胞遗传学低危。在数据截止，共有39例患者持续接受治疗（艾伏尼布+阿扎胞苷组27例[38%]，安慰剂+阿扎胞苷组为12例[16%]）。

主要疗效终点

无时间生存期定义为：从随机化到治疗失败（24周未达到CR）、缓解后复发或任何原因的死亡，先到为准。

中位随访12.4个月。艾伏尼布+阿扎胞苷组的无事件生存期显著长于安慰剂+阿扎胞苷组（治疗失败、缓解后复发或死亡的风险比为0.33；95%置信区间[CI]，0.16～0.69；P= 0.002）（图2A)。由于两组均有超过一半的患者在第24周时未达到完全缓解，因此两组的中位EFS相同（均为0.03个月）；但与安慰剂+阿扎胞苷组6个月时无事件率20%和12个月时无事件率12%相比，艾伏尼布+阿扎胞苷组6个月时估计无事件率为40%，12个月时估计无事件率为37%。各亚组的EFS获益见图2C。

24周时艾伏尼布+阿扎胞苷组CR率为38%，而安慰剂+阿扎胞苷组为11%；且24周CR患者的无事件生存期也有利于艾伏尼布+阿扎胞苷组。作者还对无事件生存期进行了敏感性分析，治疗失败定义为治疗至少24周后缺乏完全缓解、完全缓解伴不完全血液学恢复或骨髓中白血病细胞形态学清除；根据该定义艾伏尼布+阿扎胞苷组中位无事件生存期为22.9个月，而安慰剂+和阿扎胞苷组为4.1个月。

次要终点

共74例死亡（艾伏尼布+阿扎胞苷组28例[39%]，安慰剂+阿扎胞苷组46例[62%]），中位OS分别为24.0个月和7.9个月（死亡风险比0.44；95%CI，0.27～0.73；P= 0.001）（图2B)。各亚组的OS获益见下图。

血液学缓解、缓解持续时间和至缓解时间见表2。72例患者中，艾伏尼布+阿扎胞苷组34例患者(47%)和安慰剂+阿扎胞苷组74例患者中11例患者(15%)获得CR (P < 0.001)；前者中位CR缓解持续时间，而安慰剂+阿扎胞苷组为11.2个月。在完全缓解的患者中，艾伏尼布+阿扎胞苷组患者在12个月时保持完全缓解的估计概率为88%，而安慰剂+阿扎胞苷组为36%。艾伏尼布+阿扎胞苷组中位至CR时间为4.3个月，安慰剂+阿扎胞苷组为3.8个月。艾伏尼布+阿扎胞苷组有38例(53%)达到完全缓解/完全缓解伴部分血液学恢复，而安慰剂+阿扎胞苷组为13例(18%) (P< 0.001)。两组的ORR分别为62%和19% (P < 0.001)，中位DOR分别为22.1个月和9.2个月；中位治疗持续时间为6.0个月和2.8个月。

血液学改善

在基线时存在红细胞和/或血小板输血依赖的患者中，与安慰剂和阿扎胞苷(18%)相比，艾伏尼布+阿扎胞苷组(46%)组转变为非输血依赖的比例更高(P= 0.006)。

转化结果

基线时骨髓穿刺液中IDH1突变的中位变异等位基因频率，艾伏尼布+阿扎胞苷组为36.8%，安慰剂+阿扎胞苷为35.5%，IDH1突变的变异等位基因频率无法预测两组的缓解情况。

在样本可用的120例患者（艾伏尼布+阿扎胞苷组58例，安慰剂+阿扎胞苷62例）中，患者均携带另一个基因的至少一个突变，其中DNMT3A、SRSF2和RUNX1是两组中最常见的，在其他感兴趣的突变中，包括RTK通路突变（FLT3、KIT、KRAS、NRAS和PTPN11）和TP53，艾伏尼布+阿扎胞苷组比安慰剂+阿扎胞苷CR率更高。

在骨髓单核细胞中评估了IDH1突变清除率，定义为治疗期间一个或多个时间点未检测到IDH1突变。在可获得样本的完全缓解/完全缓解伴部分血液学恢复的患者中，艾伏尼布+阿扎胞苷组33例患者中有17例(52%)的IDH1突变清除，而安慰剂+阿扎胞苷组10例患者中有3例(30%)的IDH1突变清除。在有骨髓单个核细胞IDH1突变清除数据的患者中，艾伏尼布+阿扎胞苷组14/43 例(33%)为 IDH1突变清除伴完全缓解，相比之下，安慰剂+阿扎胞苷组为2/31例(6%) (P= 0.009)。

生活质量

在所有生活质量EORTC QLQ-C30子量表中，结果均有利于艾伏尼布+阿扎胞苷组。两组中初始生活质量的下降与至缓解时间一致，但从第5周期至第19周期，大多数子量表显示，艾伏尼布+阿扎胞苷组的健康相关生活质量与基线相似或较基线改善，而安慰剂和阿扎胞苷组均未发生较基线改善。

安全性

常见不良事件总结见表3，艾伏尼布+阿扎胞苷组共有66/71例(93%)发生≥3级不良事件，安慰剂+阿扎胞苷组共有69/73例(95%)发生≥3级不良事件。两组中发生比例超过15%的≥3级不良事件包括：发热性中性粒细胞减少（艾伏尼布+阿扎胞苷组为28%，安慰剂+阿扎胞苷组为34%）、贫血（分别为25%和26%）、中性粒细胞减少（分别为27%和16%）、血小板减少（分别为24%和21%）和肺炎（分别为23%和29%）。

艾伏尼布+阿扎胞苷组患者中，发生任何级别感染的患者百分比为28%，而安慰剂+阿扎胞苷组为49%；且随着时间的推移，仅艾伏尼布+阿扎胞苷组观察到中性粒细胞绝对计数较基线增加，特别是在第一个周期。

艾伏尼布+阿扎胞苷组出血事件发生率高于安慰剂+阿扎胞苷组(41% vs. 29%)；前者发生任何级别分化综合征（differentiation syndrome）的患者百分比为14%（无≥4级事件），安慰剂+阿扎胞苷组为8%（包括1例4级事件），所有病例均给予糖皮质激素、利尿剂、羟基脲等处理；艾伏尼布+阿扎胞苷组至任何级别分化综合征的中位时间为19.5天。两组均未观察到因分化综合征导致的死亡。

两组均有19例患者发生导致两种试验药物停药的不良事件：最常见的是艾伏尼布+阿扎胞苷组的肺栓塞（2例[3%]）和安慰剂+阿扎胞苷组的肺炎（4例[5%]）。仅艾伏尼布+阿扎胞苷组的4例患者(6%)发生导致两种试验药物剂量降低的不良事件。

艾伏尼布或安慰剂的中位相对剂量强度，在艾伏尼布+阿扎胞苷组为98.4%，安慰剂+阿扎胞苷组为97.7%；阿扎胞苷的中位相对剂量强度，分别为92.5%和95.2%。

艾伏尼布+阿扎胞苷组37例(52%)以及安慰剂+阿扎胞苷组28例(38%)发生导致两种试验药物均中断的不良事件，导致给药中断的最常见不良事件包括中性粒细胞减少（艾伏尼布+阿扎胞苷组23%，安慰剂+阿扎胞苷组4%）、发热性中性粒细胞减少（分别为10%和8%）和感染性肺炎（8%和7%）。艾伏尼布+阿扎胞苷组0例(14%)患者和安慰剂+阿扎胞苷组21例(29%)死于不良事件。

这项3期研究表明，艾伏尼布联合阿扎胞苷治疗与两者单独治疗急性白血病的不良事件相似，能有效延长无事件生存期，增加完全缓解，以及延长老年或其他不适合诱导化疗的IDH1突变急性髓系白血病患者的OS。在接受艾伏尼布联合阿扎胞苷治疗的患者中发生了持久而深入的缓解，且IDH1突变多清除，这一发现强调了靶向突变IDH1蛋白的益处。安全性方面，总体而言艾伏尼布联合阿扎胞苷很少因毒性作用而停止治疗。