文献分享 | 如何治疗难治性抗磷脂综合征

来自伦敦大学血液科的Hannah Cohen教授和风湿科的David A. Isenberg 教授发表了难治性血栓抗磷脂综合征治疗的相关经验，并分享了三例经典病例。今天与大家分享其中一例——

01 什么是难治性血栓性抗磷脂综合征（APS）？

接受标准口服抗凝治疗方案的情况下，仍会形成血栓被定义为难治性抗磷脂综合征。

Anticoagulant-refractory thrombotic antiphospholipid syndrome can be broadly defined as breakthrough thrombosis while on standard oral anticoagulation treatment. (Lancet Haematol. 2020;7(8):e613-e623. )

02 文章摘要：

血栓性抗磷脂综合征（APS）的标准治疗方法是终身口服维生素K拮抗剂（VKA）抗凝，通常为华法林。少数APS患者尽管接受了足够的抗凝治疗，但仍会再次形成血栓，这就是难治性抗磷脂综合征。难治性APS的管理在很大程度上是经验性的，并从临床上其它类似的情况中推断出来。更多的治疗选项包括增加VKA抗凝强度或替代抗血栓策略，包括低分子肝素、磺达肝素、添加抗血小板治疗和血管处理。

然而难治性APS患者可能患有APS相关血小板减少症，需要平衡复发血栓与出血的风险，以实现充分的抗凝治疗。APS血栓发生的多种机制表明，单用抗凝可能无法完全控制血栓形成。因此，一些对APS血栓防治的其他附加治疗药物值得尝试，如：羟氯喹、他汀类药物和维生素D，同样，免疫调节治疗和补体抑制也应考虑。APS患者可能同时合并系统性红斑狼疮，这增加了管理其血栓栓塞疾病的复杂性。如果有限的数据被充分地分析整理，难治性APS的血栓发生率就有可能降至最低。最后，仍需要多中心研究来指导难治性APS患者的治疗。

03 病例报道

一名 28 岁女性在妊娠 20 周时发生右腘静脉血栓并接受标准治疗剂量的低分子肝素（LMWH ） 治疗并顺利生产，产后进行了为期 3 个月的标准强度华法林治疗。第二年，她再次怀孕却在孕11周时流产了。又经过一年，她第三次怀孕，期间，她在整个孕期和产后6周内接受预防剂量的 LMWH，但在孕28周时出现先兆子痫并紧急剖宫产，产下一名女婴（出生体重 737 克）。

40 岁时，患者无明显诱因出现左侧腘静脉血栓并接受治疗剂量低分子肝素皮下注射，后接受标准强度华法林治疗。12周后检测显示，她有持续性的三阳性抗磷脂抗体（aPL），其中，存在高滴度 aß2GPI-IgG  40.7U/mL（正常范围 0-10），中滴度 aCL-IgG  26.6U/mL（0-12）。患者需接受终身服用华法林治疗的方案，而且患者遵嘱治疗。4个月后，患者又出现深静脉血栓并扩展到左股总静脉，而此时INR已达到治疗浓度。她转而接受了标准治疗剂量 LMWH，目标 INR 增加至3.5。

但是，8个月后，患者症状没有好转，检查结果显示，股总静脉内的近端血栓延伸到髂外静脉。考虑到患者尽管接受了高强度华法林治疗且抗凝控制良好，INR达到3.4时，血栓仍然反复发生，医生将华法林改为高剂量LMWH（比标准剂量高20%），每12小时接受达肝素10000单位（体重83公斤）。一年以后，她患上了左乙状窦血栓，并且在接受了脑血管造影检查后，发现疑似硬脑膜动静脉瘘。血管造影后，患者出现急性额叶脑梗塞。LMWH 升级至标准剂量以上 30%；即每小时 12 500 和 10 000 单位达肝素，目标抗 Xa 因子峰值水平为 1.0 至 1.20 U/mL。

又过了一年，患者无故发生右中叶节段性肺栓塞。LMWH改为磺达肝素 7.5 mg，每日一次（体重 79 kg）；她还接受了利妥昔单抗（375 mg/m² 每4周一次）的治疗。虽然她的抗磷脂抗体仍为三阳，且 aß2GPI-IgG、aCL滴度较前更高，但经过随访，患者5年内没有再发新的血栓。

04 治疗方案选择

下表展示了作者选择治疗方案的流程和方法：

APS 相关复发性/抗凝剂治疗失败的血栓抗凝选择和其他治疗方案

INR：目标国际标准化比率（target international normalized ratio）

VKA：维生素K拮抗剂（vitamin K antagonist）

05 结论

管理难治性血栓性APS患者是一个挑战。然而，通过细致的治疗方案，复杂和严重的血栓事件是可以避免的。

一些患者可以通过增加 VKA 抗凝强度控制病情。其他人则可能需要 LMWH 或磺达肝素，或添加抗血小板治疗。其他治疗方法包括羟氯喹、他汀类药物和维生素 D ，以及免疫调节和补体抑制；血管处理包括血管扩张剂、表皮移植、腰交感神经切除术等。

参考文献：

1.Cohen, H., Sayar, Z., Efthymiou, M., Gaspar, P., Richards, T., & Isenberg, D. (2020). Management of anticoagulant-refractory thrombotic antiphospholipid syndrome. The Lancet. Haematology, 7(8), e613–e623. https://doi.org/10.1016/S2352-3026(20)30116-2.

2.Cohen, H., & Isenberg, D. A. (2021). How I treat anticoagulant-refractory thrombotic antiphospholipid syndrome. Blood, 137(3), 299–309. https://doi.org/10.1182/blood.2020004942.