论著|注射体积对老年患者中等量基底节区脑出血微创穿刺术后临床疗效的影响

摘 要

目的 探讨药物总量控制下注射体积对老年患者中等量基底节区脑出血微创穿刺术后临床疗效的影响。

方法 以血肿最大层面长轴中心点为穿刺点，CT引导穿刺，穿刺成功后抽吸液态血肿，控制血肿腔内单次尿激酶总量4.0×10⁴U，注射体积分别为2 mL和4 mL，根据术后CT结果调整针体深度，并根据血肿清除情况拔针。比较两组术后血肿清除率、颅内压、血肿周围水肿体积、总死亡率、并发症发生率、神经功能缺失评分(neurological deficit score，NDS)和日常生活能力评定（activities of daily living ，ADL）结果。

结果 两组患者术后首次血肿清除率（31.17%±1.46％ vs. 30.50%±1.69％）、术后颅内压、总死亡率无明显差异（P 均>0.05）。大体积组术后1 d（77.30%±3.75% vs. 62.77%±3.89%），2 d（91.43%±4.05% vs. 80.12%±4.15%），拔针前（92.35%±4.83% vs. 85.9%±3.59%）血肿清除率明显高于小体积组（P<0.05）。大体积组留针时间（1.8 d±0.2 d vs. 3.1 d±0.4 d, P<0.05）、尿激酶总用量（24.3×10⁴U±2.3 ×10⁴U vs. 36.5×10⁴U±4.7×10⁴U, P<0.05 ）均少于小体积组（P<0.05）。大体积组术后3 d（11.33 mL±2.32 mL vs. 16.45 mL±1.97 mL）、5 d（14.59 mL±2.11 mL vs. 21.37 mL±2.43 mL）、7 d（22.79 mL±3.15 mL vs. 30.15 mL±4.04 mL）、14 d（12.41 mL±1.95 mL vs. 19.38 mL±2.47 mL）血肿周围水肿体积少于小体积组(P<0.05)。大体积组术后28 d、3个月、6个月NDS［分别为（22.35±2.49 vs. 28.14±2.95）、（16.43±2.17 vs. 23.81±2.56）、（11.39±1.87 vs. 17.74±2.03）］及ADL评分［分别为（44.76±4.22 vs. 36.15±2.36）、（62.55±3.81 vs. 51.39±2.45）、（77.53±3.76 vs. 60.81±4.35）］优于小体积组(P<0.05)。大体积组术后并发症发生率低于小体积组（P<0.05）。

结论 大体积注射法能更有效引流血肿，缩短留针时间，减少尿激酶用量，降低术后并发症发生率，改善患者预后，是老年中等量基底节区脑出血微创穿刺术后提高疗效的有效方法。

关键词 微创穿刺；基底节区；脑出血；体积；老年；血肿清除率；颅内压

基底节区是高血压脑出血（hypertensive intracranial hemorrhage，HICH）最好发和最易遗留神经功能障碍的部位^[1-2]。虽然微创穿刺引流术（minimally invasive puncture and drainage，MIPD）是治疗老年HICH的有效方法^[3-4]，但影响其手术效果的具体细节，如穿刺针数量及分布^[5-6]，血肿溶解剂的种类及用量^[7]，药物注射方式及频率等诸多问题尚缺乏深入研究。重庆市第五人民医院从2014年3月到2023年4月采用单针穿刺大体积注射法治疗老年中等量基底节区脑出血患者，治疗效果满意，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 纳入标准：①年龄≥60岁；②CT检查证实出血位于基底节区；③出血量30~50 mL；④首次出血者；⑤CT或病史排除脑血管畸形或肿瘤性出血可能；⑥不合并其他脑叶出血；⑦充分告知患者病情及治疗方式，患者或家属签署知情（包含医学伦理学内容和数据用于科研告知书）同意书。采用随机数字抽样法分为小体积组（small volume group，SV组）和大体积组（large volume group，LV组)。本研究符合上述标准者共52例，全部纳入最终统计学分析。本研究符合2013年修订的《赫尔辛基宣言》要求，并通过医院伦理委员会审批（批号：渝五院研2015【009】）。

1.2 治疗方法 患者均在病侧发髻内2 cm，中线旁2.5 cm处安置皮层下颅内压探头。以血肿最大层面长轴中心为穿刺靶点，CT引导穿刺（避开体表及颅内重要血管和功能区），成功后负压抽吸血肿，计算首次抽吸率，抽吸后LV组注入尿激酶4.0×10⁴U（稀释成4 mL），SV组注射尿激酶4.0×10⁴U（稀释成2 mL），关闭2 h后开放引流，每8 h重复打药1次。拔针前每日复查头颅CT了解颅内情况，当血肿清除率≥70%或残余血肿量≤10 mL时拔出穿刺针。患者术后均严格控制血压^[8]，同时按照《中国脑出血诊疗指南（2019)》^[9]进行规范处理。

1.3 评估指标 临床数据：性别、年龄、术前出血量和出血部位等。观察指标：血肿清除率、血肿周围水肿体积、留针时间、尿激酶总用量、术后28 d总死亡率及并发症(包括再出血、肺部感染、癫痫)发生率、入院当时及术后28 d、3个月、6个月后神经功能缺失评分(neurological deficit score，NDS)及日常生活能力评定（activities of daily living ，ADL）结果。利用3D Slicer软件分析血肿（阈值：44~100 HU）和总水肿（阈值：3~33 HU）体积,通过软件自动导出血肿及总水肿体积，按总水肿体积-血肿体积得到相对血肿周围水肿体积，按[(术前血肿体积-剩余血肿体积)/术前血肿体积]计算血肿清除率^[10]。术后血肿体积大于术前血肿体积或术前术后血肿差异<5 mL评定为再出血^[11]。

1.4 疗效评价 以术后28 d、3个月、6个月NDS及ADL结果作为评定预后的指标 ，把治疗后疗效分为基本痊愈、显著进步、进步、恶化四个等级^［4］，以基本痊愈和显著进步之和计算显效率，以基本痊愈、显著进步、进步之和除以总病例数计算有效率。

1.5 统计学方法 数据采用SPSS22.0进行分析。采用重复测量方差分析、t检验、χ²检验进行统计学分析，检测水准α=0.05。

2 结果

2.1 基线资料 两组患者基线资料差异无统计学意义（P >0.05），见表1。

表1   两组患者基线资料比较Tab.1   Comparison of clinic baseline characteristics between the two groups

2.2 手术疗效比较 LV组术后1 d、2 d，最终血肿清除率（分别为77.30%±3.75%、91.43%±4.05%、92.35%±4.83%）高于SV组（分别为62.77%±3.89%、80.12%±4.15%、85.9%±3.59%）（F_组间=4.171，P=0.031；F_{时间×组间}=1.096，P=0.761；F_时间=5.163，P=0.020)，见图1。LV组留针时间明显短于SV组（1.8 d±0.2 d vs. 3.1 d±0.4 d, t =14.937, P<0.05），尿激酶总用量少于SV组（24.3万U±2.3 万U vs. 36.5万U±5.7万U，t =10.083, P<0.05 ）。

图1   术后2 d血肿清除情况比较 　A，LV组术前，出血量约45 mL，红色圆点为设定穿刺靶点。B，LV组术后第2天,血肿体积明显减小（第5次尿激酶注射引流后），针体位置（红箭头）好，残留少量血肿。C，SV组术前，出血量约40mL，红色圆点为设定穿刺靶点。D，SV组术后第2天，血肿体积减少（第6次尿激酶注射引流后），针体位置（红箭头）好,仍残留较多血肿。Fig.1   Comparison of hematoma clearance volume at 2 days after surgery between the two groups

2.3 颅内压控制情况 两组术前颅内压无明显差异（34.1 mmHg±3.9 mmHg vs. 32.4 mmHg±4.3 mmHg, t=1.233, P>0.05)。术后即刻两组颅内压下降量（11.7 mmHg±1.9 mmHg vs. 10.9 mmHg±2.1 mmHg，t=1.442, P>0.05）无明显差异。术后1d、2d、3d两组颅内压组间比较无明显差异（F_组间=2.742，P=0.133;F_时间=1.661，P=0.201；F_{时间×组间}=0.942，P=0.524），见表2。

表2   两组术后颅内压比较(x±s，mmHg)Tab.2   Comparison of postoperative ICP between the two groups (x±s, mmHg)

2.4 术后血肿周围水肿体积比较 LV组术后血肿周围水肿体积明显少于SV组，差别有统计学意义(F_组间=4.193，P=0.037；F_时间=2.784，P=0.142；F_{时间×组间}=1.107，P=0.353)，见表3。

表3   两组术后血肿周围水肿体积比较(x±s，mL)Tab.3   Comparison of perihematomal edema volume after surgery between the two groups (x±s, mL)

1）与SV组比较，处理方式主效应经重复测验方差分析，P<0.05。

2.5 NDS及ADL评分结果 LV组术后28 d、3月、6月NDS(F_组间=4.124，P=0.030；F_时间=1.171，P=0.439；F_{时间×组间}=3.952，P=0.033)及ADL评分(F_组间=5.382，P=0.021；F_时间=1.019，P=0.504；F_{时间×组间}=4.472，P=0.019)结果优于SV组，差别具有统计学意义，见表4。

表4   两组术后NDS及ADL评分结果(x±s，分)Tab.4   Comparison of NDS scores and ADL scores after surgery between the two groups(x±s, point)

1）与SV组比较，处理方式主效应经重复测验方差分析，P<0.05。

2.6 临床疗效评价 LV组术后28 d无死亡病例，SV组死亡1例(3.85%)，两组术后死亡率无统计学差异(χ²=0.934，P>0.05)。LV组术后28 d再出血1例(3.85%)，肺部感染7例(26.92%)，癫痫1例(3.85%)，SV组再出血3例(11.54%)，肺部感染12例(%)，癫痫2例(7.69%)，死亡1例(3.85%)，SV组并发症发生率高于LV组（χ²=3.117，P<0.05）。LV组基本痊愈 3例(11.54%)，显著进步20例(76.92%)，进步3例(11.54%)。SV组基本痊愈1例(3.85%)，显著进步16例(61.54%)，进步5例(19.23%)，无变化3例(11.54%)，死亡1例(3.85%)，LV组显效率和有效率明显高于SV组，差别具有统计学意义(χ²值分别为3.962和4.094，P均<0.05) 。

3 讨论

目前研究认为，与传统开颅术和内镜辅助脑内血肿清除术相比，MIPD具有更小的创伤、更轻的术后水肿、更低并发症发生率和更好的预后，可能是更有效地治疗轻中型基底节区HICH治疗方式^[12-17]。本研究发现，在控制药物单次用量的前提下，大体积注射组能提高血肿清除率，缩短留针时间，减少尿激酶总用量，减轻术后血肿周围水肿体积和降低术后并发症发生率，且并未明显增加颅内压，说明大体积注射组总体治疗效果优于小体积组。

从理论上讲，影响MIPD术后血肿清除速率和程度的因素有如下几项。①引流管有效段长度及位置^[18-19]。它与首次血肿抽吸率和术后血肿溶解剂与血肿作用的有效性相关。MIPD术后血肿的不对称性缩小会导致部分血肿无法与血肿溶解剂有效接触，从而引起血肿残留。为减少术后血肿残留，目前单通道穿刺都以血肿最大层面长轴或长轴中心点为靶点。②血肿溶解剂与血肿的有效接触时间及接触面积（或体积）^[20-21]。③血肿液化液粘稠度。④引流管的直径。在穿刺点位置、引流管直径、血肿溶解剂类型固定的情况下，增加局部注射体积或血肿溶解剂浓度和用量是增加血肿清除引流效果的可选方式。目前研究证实，药物在中枢系统的扩散范围与注射体积相关，而与注射药物的浓度无明确相关性^[22]。本研究中我们发现，大体积注射法能增加术后血肿的溶解引流速度，缩短留针时间，并能降低术后血肿残留率，这可能与大体积注射法增大血肿溶解剂扩散范围，增加溶解剂与血肿的接触面（体）积，从而加快血肿液化的速度有关。

研究证实，脑出血后脑水肿是HICH后患者不良预后的重要指标^[23-25]。大体积治疗组术后血肿周围水肿体积少于小体积组，NDS评分及ADL评分结果均优于小体积组，说明大体积注射法能减轻术后血肿周围水肿体积进而改善患者预后。GONG等^[26-28]研究发现，脑出血以后，血肿的机械压迫会导致血肿周围组织血流量降低，降低的程度与血肿大小和压迫持续时间呈正相关，解除血肿的压迫效应能减轻脑组织损伤和改善患者的预后。大体积注射组虽然并没有明显增加首次血肿清除率，但术后能更快的清除血肿，从而减轻血肿对周围脑组织的压迫程度和缩短压迫时间，是更有效的解除血肿机械压迫效应的方法。研究^[29-30]显示，脑出血后红细胞裂解产物血红蛋白可通过影响脑出血后一氧化碳和一氧化碳合酶释放破坏血脑屏障引起脑出血后脑水肿。血凝块所产生的凝血酶也可以通过促进胶质细胞活化引起神经细胞损伤，这种损伤作用有明显的剂量和时间依耐性。大体积注射组在更快清除血肿的同时，也能将低血肿残留率，进而减轻血肿分解产物所致的脑细胞损伤和脑组织水肿，进而减轻远期神经功能的缺失。

本研究中我们特别关注了术后颅内压和再出血等指标，结果显示大体积组术后颅内压与小体积组相比未见明显升高，其可能与注射体积增加量未突破体积压力曲线变化阈值有关。同时，大体积组术后再出血率并未明显高于小体积组，提示大体积注射法（一定范围内）可能是安全可靠的提高MIPD术后疗效的方法。该研究的数据为单中心的小样本量研究，有待进一步扩大样本量进行多中心观察来进一步验证。

参考文献：

1. FERNANDO S M, REARDON P M, DOWLATSHAHI D, et al. Outcomes and costs of patients admitted to the ICU due to spontaneous intracranial hemorrhage [J]. Crit Care Med, 2018, 46(5):e395-e403.

2. LIU D, ZHANG G, WANG Y, et al. Geometric features of middle cerebral artery are associated with spontaneous basal ganglia intracerebral haemorrhage[J]. Stroke Vasc Neurol, 2022, 7(5) :399-405.

3. RATCLIFF J J, HALL A J, PORTO E, et al. Early minimally invasive removal of intracerebral hemorrhage (ENRICH): Study protocol for a multi-centered two-arm randomized adaptive trial[J]. Front Neurol, 2023, 14: 1126958.

4. FORMAN R, SITA K, AHMAD F, et al. Intracerebral hemorrhage outcomes in the very elderly[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis,2020, 29(5): 104695.

5. 王亮, 谯刚, 孙晓川. 药物总量及体积控制下单针和双针穿刺对老年重症基底节区脑出血临床疗效的影响[J].中国神经精神疾病杂志, 2022, 48(3): 134-138.

6. SONG A, YANG H, WU G, et al. Study of Intracranial Hematoma Removal and High Intracranial Pressure Reduction Using a Novel Three-Needle Brain Puncture Technique[J]. Int J Gen Med, 2022, 15: 8797-8805.

7. KERIC N, DOBEL M, KRENZLIN H, et al. Comparative analysis of fibrinolytic properties of Alteplase, Tenecteplase and Urokinase in an in vitro clot model of intracerebral haemorrhage[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis, 2020, 29(9): 105073.

8. ADNAN I Q, WEI H, IRYNA L, et al. Outcomes of intensive systolic blood pressure reduction in patients with intracerebral hemorrhage and excessively high initial systolic blood pressure: post hoc analysis of a randomized clinical trial[J]. JAMA Neurol, 2020, 77(11): 1355-1365.

9. 中华医学会神经病学分会, 中华医学会神经病学分会脑血管病学组.中国脑出血诊治指南(2019)[J]. 中华神经科杂志,2019, 52(12): 994-1005.

10. CHEN M, LI Z, DING J,et al.Comparison of Common Methods for Precision Volume Measurement of Hematoma[J].Comput Math Methods Med, 2020, 16: 6930836.

11. LI Y, LIU X, CHEN S, et al. Effect of antiplatelet therapy on the incidence, prognosis, and rebleeding of intracerebral hemorrhage[J]. CNS Neurosci Ther, 2023, 29(6): 1484-1496.

12. MENDELOW A D, GREGSON B A, FERNANDES H M , et al. STICH investigators: Early surgery versus initial conservative treatment in patients with spontaneous supratentorial intracerebral haematomas in the International Surgical Trial in Intracerebral Haemorrhage (STICH): a randomised trial[J]. Lancet, 2005,365(9457): 387-397.

13. MENDELOW A D, GREGSON B A, ROWAN E N, et al. STICH II Investigators: Early surgery versus initial conservative treatment in patients with spontaneous supratentorial lobar intracerebral haematomas (STICH II): a randomised trial[J]. Lancet, 2013, 382(9890): 397-408.

14. RAYWAT N, VICH Y, WAROT R, et al. Treatment outcomes between endoscopic surgery and conventional craniotomy for spontaneous supratentorial intracerebral hemorrhage: a randomized controlled trial[J]. Neurosurg Rev, 2023, 46(1):136.

15. LI Z, LI Y, XU F, et al. Minimal invasive puncture and drainage versus endoscopic surgery for spontaneous intracerebral hemorrhage in basal ganglia[J]. Neuropsychiatr Dis Treat, 2017, 13:213-219.

16. HANLEY DF, THOMPSON R E, ROSENBLUM M, et al. Efficacy and safety of minimally invasive surgery with thrombolysis in intracerebral haemorrhage evacuation (MISTIE III): a randomised, controlled, open-label, blinded endpoint phase 3 trial[J]. Lancet , 2019, 393(10175):1021-1032.

17. HUANG X, JIANG L, CHEN S, et al. Comparison of the curative effect and prognosis of stereotactic drainage and conservative treatment for moderate and small basal ganglia haemorrhage[J]. BMC Neurol, 2021, 21(1): 268.

18. LIU Y Q, SONG Z H, LIU C Y, et al. A novel surgical technique for spontaneous intracerebral hematoma evacuation[J]. Neurosurg Rev, 2021, 44(2): 925-934.

19. HUANG X, YAN Z, JIANG L, et al. The efficacy of stereotactic minimally invasive thrombolysis at different catheter positions in the treatment of small- and medium-volume basal ganglia hemorrhage (SMITDCP I): a randomized, controlled, and blinded endpoint phase 1 trial[J]. Front Neurol, 2023, 14: 1131283.

20. 贾宝铭, 赵建凯, 汪丽珍, 等. 基于体表标志定位急诊单引流管双靶点治疗丘脑出血破入脑室伴脑积水[J].中国神经精神疾病杂志, 2024, 50(1): 23-29.

21. HE C, YANG G, ZHAO M, et al. A clinical study of high-dose urokinase for the treatment of the patients with hypertension induced ventricular hemorrhage[J]. Prog Brain Res, 2021, 266:349-355.

22. HE C, YANG G, ZHAO M, et al. A clinical study of high-dose urokinase for the treatment of the patients with hypertension induced ventricular hemorrhage[J]. Prog Brain Res,2021,266: 349-355.

23. WAN Y, HOLSTE K,YA H,et al. Brain edema formation and therapy after intracerebral hemorrhage[J]. Neurobiol Dis, 2023,176:105948.

24. CHEN Y, CHEN S, CHANG J, et al. Perihematomal Edema After Intracerebral Hemorrhage: An Update on Pathogenesis, Risk Factors, and Therapeutic Advances[J]. Front Immunol, 2021,12:740632.

25. JIANG C, GUO H, ZHANG Z, et al. Molecular, Pathological, Clinical, and Therapeutic Aspects of Perihematomal Edema in Different Stages of Intracerebral Hemorrhage[J]. Oxid Med Cell Longev, 2022, 2022: 3948921.

26. GONG Y, REN P, DENG J,et al. Role of mass effect and trehalose on early erythrolysis after experimental intracerebral hemorrhage[J]. J Neurochem, 2022, 160(1): 88-99.

27. GONG Y, DENG J, WU Y, et al. Role of mass effect on neuronal iron deposition after intracerebral hemorrhage[J]. Exp Neurol,2023, 368: 114475.

28. GUO T,REN P,LI X,et al. Neural Injuries Induced by Hydrostatic Pressure Associated With Mass Effect after Intracerebral Hemorrhage[J]. Sci Rep, 2018, 8(1): 9195.

29. WAN J,REN H,WANG J. Iron toxicity, lipid peroxidation and ferroptosis after intracerebral haemorrhage[J]. Stroke Vasc Neurol, 2019, 4(2): 93-95.

30. CHEN S, LI L, PENG C, et al. Targeting Oxidative Stress and Inflammatory Response for Blood-Brain Barrier Protection in Intracerebral Hemorrhage[J].Antioxid Redox Signal,2022,37(1-3):15-134.

【引用格式】王亮，董伟，郑炼，等. 注射体积对老年患者中等量基底节区脑出血微创穿刺术后临床疗效的影响[J]. 中国神经精神疾病杂志，2024，50（5）：268 - 273.

【Cite this article】WANG L ，DONG W，ZHENG L，et al. Effect of injection volume on clinical efficacy after minimally invasive puncture and drainage in the treatment of moderate basal ganglia cerebral hemorrhage underlying controlling the dosage of drugs in the elderly[J]. Chin J Nervous Mental Dis，2024，50(5）：268-273.

DOI：10.3969/j.issn.1002-0152.2024.05.003