J Thorac Oncol：血液肿瘤DNA测序指导EGFR阳性肺癌两种靶向药物序贯使用
2017-10-23 翱宇 癌度
肿瘤具有异质性，所谓异质性是指：一个肿瘤病灶里有很多的癌细胞群，不同的癌细胞群对靶向药物、化疗、免疫治疗药物的敏感性不同。也就是很难通过一种靶向药物杀死所有的癌细胞，如果可以那么肿瘤也就可以没有那么可怕了。
肿瘤具有异质性，所谓异质性是指：一个肿瘤病灶里有很多的癌细胞群，不同的癌细胞群对靶向药物、化疗、免疫治疗药物的敏感性不同。也就是很难通过一种靶向药物杀死所有的癌细胞，如果可以那么肿瘤也就可以没有那么可怕了。
例如，一个患者最初是肠癌，有不同的癌细胞群，在转移至其他器官时，转移灶上又出现了新的癌细胞群，在治疗后进展，不同的器官其转移灶、原发灶的癌细胞群更加复杂多样。
但是我们可以通过抽血使用二代基因检查的方式来监控这些癌细胞群的基因突变信息，因为不管转移到身体的哪个器官，癌细胞总是会不断凋亡，释放DNA进入血液的，这个是血液样本检测DNA的优势，是组织样本不具备的。
今天跟大家通过一个案例来看看，如何通过血液样本的基因检测，来指导EGFR阳性肺癌的两种靶向药物顺序使用。
2013年10月，一名49岁从未吸烟的白人女性被诊断为IIIA期肺腺癌，最开始是使用化疗。
2014年4月患者出现了多处转移，脑、肝和骨出现了转移灶。通过支气管镜活检穿刺样本，检测出患者为EGFR基因的19外显子缺失突变。患者进行全脑放疗，然后每天使用250mg的吉非替尼进行靶向治疗，表现为良好的治疗效果，病情稳定达1年的时间。
2015年3月，发现有脏器和骨骼病灶进展，对肝部病灶进行穿刺，通过ARMSPCR的技术检测T790M状态，检测结果是EGFR基因的T790M为阴性。
立即对患者使用血液样本，通过二代基因测序的技术检测多个基因的突变情况，发现了EGFR基因19外显子缺失突变（丰度19.5%）、EGFR基因T790M突变（丰度6.5%）、EGFR基因G724S突变（丰度2.9%），G724S是一个很罕见的突变。
为了验证之前肝部穿刺组织样本的突变情况，使用二代测序再次测序肝部穿刺病灶，发现有EGFR基因的19缺失突变、EGFR基因扩增、EGFR基因G724S突变，但是EGFR基因的T790M为阴性。
这里可以看出肿瘤的异质性是究竟怎么回事，血液里可特有地检查出EGFR的T790M，肝部转移灶可特有地检查出EGFR基因扩增。
2015年6月，患者开始使用每天80mg计量的奥希替尼（泰瑞沙）治疗，临床症状得到迅速缓解，影像学检查也确定了奥希替尼的疗效。但是肝部病灶没有变化。这个到也不难理解，因为肝部病灶没有T790M突变。
奥希替尼治疗时，携带T790M的癌细胞被杀灭的很迅速。但是血液肿瘤DNA测序结果发现，很快地携带EGFR基因G724S的癌细胞群开始增多了。迫不得已，患者开始另外每天加服用20mg的阿法替尼，有研究报道阿法替尼对罕见突变具有效果，同时奥希替尼继续服用，血液肿瘤DNA检测确定了阿法替尼的效果，G724S这个突变的丰度很快从33.7%下降到0.3%。奥希替尼和阿法替尼联合用药具有很好的耐受性。
肝部病灶继续开始增大，再次使用液体活检发现了EGFR基因的C797S突变，丰度为0.1%，这个突变是奥希替尼的耐药突变，同时G724S突变丰度也开始增加了。患者开始使用降低计量的培美曲塞进行化疗，后续的血液肿瘤DNA测序确定了培美曲塞的疗效，C797S和G724S突变丰度显着下降。患者于2016年4月死于病情进展和肺炎。
这是一个很曲折的抗癌案例。这里很可惜的是，在C797S仅有0.1%的情况下，就放弃了奥希替尼和阿法替尼的联合，另外培美曲塞化疗也似乎不该一直用下去吧？
2016年4月份患者去世的时候，已经不能检测出C797S和G724S突变了。也就是，如果将一个靶向药物撤掉，则因那个靶向药物而产生的耐药突变倾向于丢失，当然不能撤掉靶向药物完全空窗，在进行适当化疗时，有可能将耐药的癌细胞克隆清除干净，患者可能重新能使用靶向药物。
通过本案例我们还能获得的认识是，使用二代基因检查技术对血液基因检查，通过监控肿瘤基因突变的丰度，是有助于临床用药指导的。而且如本案例所描述的，有时候取转移性病灶获得基因突变信息并不是完全准确的，本文的患者肝部病灶就没有测到T790M，但是血液样本检测出了T790M。当然血液样本漏检了EGFR基因扩增，本案例的EGFR扩增没有进行相应的治疗。
如果仅仅通过肝部病灶没有T790M就放弃奥希替尼的使用，进行化疗。那么患者就不能从后续的靶向药物收益了。其实我们可以看到，患者通过靶向药物治疗生存时间延长了一年。这也提醒病友，基因检查的样本还真没有完美的，血液可能是假阴性，组织可能是漏检，实际治疗中最好将两个样本结合起来使用。
本案例的一个可惜的地方：当C797S仅仅出现0.1%的丰度时，就彻底放弃了奥希替尼的使用，后续使用培美曲塞化疗，也没有再次使用靶向药物。
我们知道很多病友，即便是出现了C797S后，经过适当化疗，还能再从奥希替尼的使用中获益，临床上这个叫Re-challenge，当然如果在靶向药物敏感，且刚使用一段时间时穿插适当疗程的化疗，是否能从靶向药物获益更长时间？
原始出处：
Peled N， et al. Subclonal Therapy by Two EGFR TKIs Guided by Sequential Plasma Cell-free DNA in EGFR-Mutated Lung Cancer. J Thorac Oncol. Jul 2017.
作者：翱宇
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