南理工/南大合作Sci. Adv.：温度响应型双激素泡沫纳米引擎改善糖尿病直肠吸收胰岛素-普兰林肽

尽管胰岛素-普兰林肽双激素治疗在糖尿病中具有治疗益处，但由于缺乏有效的给药途径，其应用潜力受到限制。在这里，南京理工大学罗军/张宇&南京大学宋玉君/高彦峰开发了一种温度响应型双激素泡沫纳米引擎（HormFoam），并结合定制的喷雾装置进一步构建了一种原位泡沫生成系统，以提高双激素治疗的直肠生物利用度。为了支持快速的临床转化，提出了一种连续的微流控HormFoam制备方法，包括全氟碳纳米滴和药物成分聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯F127功能化的脂质体胰岛素和普兰林肽。我们发现HormFoam能够在直肠给药后持续生成泡沫以推动药物前进，这增强了肠道分布和粘膜吸收，从而实现了胰岛素-普兰林肽的系统共传递。HormFoam再现了内分泌胰腺的生理学，用于血糖控制，并在具有良好生物安全性的糖尿病小鼠中诱导体重减轻，同时逆转了代谢紊乱。因此，HormFoam代表了一种最先进的双激素方案，有潜力满足糖尿病管理中未得到满足的需求。该研究以题为“A temperature-responsive dual-hormone foam nanoengine improves rectal absorptivity of insulin-pramlintide for diabetes treatment”的论文发表在《Science Advances》上。

图1展示了HormFoam这一温度响应型双激素泡沫纳米引擎的制备方法、直肠给药后的生物利用度提升机制以及在糖尿病治疗中的疗效原理。通过连续微流控策略成功制备了包含功能化脂质体胰岛素、功能化脂质体普兰林肽以及全氟碳纳米滴的HormFoam。该系统在生理温度下能够持续产生泡沫，推动药物沿直肠推进，扩大给药面积并延长药物滞留时间。HormFoam的独特尺寸和表面功能化使其能够有效穿透肠粘液屏障，实现胰岛素和普兰林肽的系统性共传递。此外，HormFoam的持续释放特性改善了这些激素的药代动力学，维持了稳定的血浆浓度，再现了内分泌胰腺的生理功能，不仅促进了长期血糖稳态，还有效控制了体重，显著改善了糖尿病相关的代谢紊乱，减少了糖尿病并发症的风险。

图 1.温度响应型双激素泡沫生成系统改善糖尿病管理的示意图

【温度响应型双激素泡沫纳米引擎的制备与特性分析】

图2展示了HormFoam的制备和特性分析。通过微流控芯片技术，成功制备了含有全氟碳纳米滴和功能化的脂质体胰岛素与普兰林肽的HormFoam。这些脂质体通过优化的流速比和物质浓度，展现出了理想的粒径和表面电位，有利于在肠粘液中的扩散和避免粘膜吸附。全氟碳纳米滴在生理温度下能够快速产生大量泡沫，提供了推动药物在直肠内分布的动力。实验观察到HormFoam在37°C时表现出优异的温度响应性泡沫生成能力，且与不含纳米滴的对照组相比，其泡沫体积显著增加。此外，HormFoam在模拟的肠道环境中展现出良好的生物稳定性，并且在长达28天的储存期间保持了高的泡沫生成能力和药物封装效率。

图 2.温度响应型双激素泡沫纳米引擎的制备与特性分析

【HormFoam的粘液穿透能力和跨上皮特性】

图3阐述了HormFoam的粘液穿透能力以及跨上皮特性。研究者建立了含有人工肠粘液层的Transwell系统来评估HormFoam的粘液穿透能力，发现功能化的脂质体HormFoam能迅速穿透粘液层，相比之下，未修饰的脂质体和自由激素则难以穿透。此外，使用人结肠腺癌细胞（Caco-2）作为模型评估了HormFoam的细胞内吞作用，结果表明HormFoam具有优秀的肠道细胞内吞能力。最后，通过Caco-2细胞Transwell模型评估了HormFoam的跨细胞运输能力，结果显示HormFoam能显著提高胰岛素和普兰林肽的跨上皮运输速率和量。因此，HormFoam能有效克服粘液屏障，促进药物在肠道上皮细胞的内吞和跨细胞运输，从而提高直肠给药的生物利用度。

图3. HormFoam的粘液穿透能力和跨上皮特性

【HormFoam在体内的生物分布和药代动力学】

图4展示了HormFoam在体内的生物分布和药代动力学研究结果。通过使用DiR标记的HormFoam对小鼠进行直肠给药，研究人员监测了HormFoam在体内的荧光强度和分布距离，发现HormFoam在直肠内能够迅速转化为泡沫形态，有效防止了荷尔蒙的肛门渗漏，并且通过泡沫释放产生的推动力将荷尔蒙向前推进，显著扩大了给药面积。此外，HormFoam能够适应直肠复杂的褶皱环境，使荷尔蒙与粘膜充分接触，且由于泡沫密度低，减少了患者的异物感，提高了给药的舒适度。药代动力学研究显示，与皮下注射自由激素相比，HormFoam能够维持较高且稳定的血清胰岛素和普兰林肽浓度长达12小时，有效延长了两种荷尔蒙的联合作用时间，更好地模拟了内源性胰岛素-普兰林肽分泌的生理功能。HormFoam作为一种响应性高渗泡沫，不仅提高了胰岛素和普兰林肽的血清稳定性和生物利用度，还通过其独特的泡沫形态和推动机制，增强了糖尿病的长期血糖管理效果。

图 4.HormFoam在体内的生物分布和药代动力学

【HormFoam的体内药效学】

图5探讨了HormFoam在体内的药效学特性。研究通过监测正常和糖尿病小鼠在不同处理后的血糖水平变化，评估了HormFoam对血糖控制的影响。结果显示，与皮下注射自由激素相比，HormFoam能够更有效地降低血糖并减少血糖的快速波动，特别是在餐后血糖耐受性测试中，HormFoam处理的小鼠显示出更好的血糖控制效果。此外，HormFoam还能显著减轻糖尿病小鼠的体重，并在28天的治疗后使它们的基本代谢指标接近正常水平。通过代谢组学分析，HormFoam处理的小鼠血清样本显示出更接近正常小鼠的代谢特征，表明HormFoam能够显著改善糖尿病小鼠的代谢紊乱。

图5. HormFoam的体内药效学

【小结】

该研究开发了一种新型的温度响应型双激素泡沫纳米引擎（HormFoam），并结合定制的喷雾装置构建了一种原位泡沫生成系统，有效提高了胰岛素和普兰林肽的直肠生物利用度。HormFoam通过连续微流控方法制备，包含全氟碳纳米滴和聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯F127功能化的脂质体胰岛素与普兰林肽，成功解决了两种激素的物理化学不相容性问题。在体内，HormFoam能够模拟内分泌胰腺的生理功能，维持长期血糖稳态，有效控制体重，并显著改善糖尿病相关的代谢紊乱，减少了与糖尿病治疗相关的并发症风险。此外，HormFoam展现了良好的生物安全性和药代动力学特性，为糖尿病管理提供了一种具有潜力的新型双激素治疗方案，同时也为其他治疗性和诊断性激素或蛋白质的直肠给药系统提供了可能。

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