eGastroenterology：溶酶体生理学与糖尿病中的胰腺溶酶体应激

导读

胰腺的内分泌和外分泌功能控制着营养的吸收、利用和全身代谢稳态。在基础条件下，溶酶体在调节细胞内细胞器和代谢物周转中起关键作用。在急性或慢性应激下，溶酶体感应代谢和炎症挑战，从而启动适应性程序以重建细胞稳态。越来越多的证据表明，溶酶体应激反应（LSR）在代谢疾病的病理生理中具有重要意义。

为此，eGastroenterology特邀来自美国爱荷华大学的Ling Yang教授及团队撰写相关综述，系统阐述溶酶体生物学、免疫与代谢功能，并探讨了其在胰腺疾病中的作用机制。

溶酶体的概述

溶酶体是由Christian de Duve在20世纪50年代发现的动态异质性细胞器，被单层脂质双分子膜包围，存在于所有真核细胞中。其大小、数量、分布、形态和酶环境，因物种、细胞类型和细胞状态而异。溶酶体主要包括初级溶酶体、次级溶酶体、残余溶酶体和自噬溶酶体。初级溶酶体含有水解酶但无底物，次级溶酶体包含待消化的货物，残余溶酶体处理难降解物质，自噬溶酶体则通过自噬作用降解细胞内货物。溶酶体酶在内质网中合成，经高尔基体修饰后运送到溶酶体。溶酶体在细胞内以相对静止的核周簇和一组外周池的形式存在，通过驱动蛋白（Kinesin）和动力蛋白（Dynein）的活动在细胞内双向移动，其位置与mTORC1活性和营养水平密切相关。

小百科：何为驱动蛋白（Kinesin）和动力蛋白（Dynein）？

驱动蛋白（Kinesin）和动力蛋白（Dynein）是两种与微管结合的分子马达蛋白，它们在细胞内物质运输中起着关键作用。以下是它们的详细介绍：

1. 驱动蛋白是一类蛋白质超级家族，属于分子马达的一种。通过水解ATP获得能量，驱动蛋白的头部构型发生改变，使得分子能够在微管上“行走”，从而实现物质的定向运输。大多数驱动蛋白是朝微管的正极（细胞质中部向细胞膜方向）运输物质，如运输泡或细胞器。生物学意义：驱动蛋白在细胞内起着重要的物质运输作用，参与多种细胞活动，如有丝分裂、减数分裂和细胞迁移过程。

2. 动力蛋白（Dynein）也是一种马达蛋白（或分子马达），它同样依赖于ATP供能来在微管上移动。与驱动蛋白不同，动力蛋白通常是沿着微管的负极（细胞膜向细胞质中部）方向运输物质。细胞骨架微管的负端指向细胞中心，因此动力蛋白也被称为负端指向的分子马达。动力蛋白可以朝微管的两极运动，具有更高的灵活性。生物学意义：它不仅参与细胞内物质的逆向运输，还在细胞分裂、细胞器定位等过程中发挥重要作用。

溶酶体的功能

1. 分解代谢作用：溶酶体通过酸性水解酶降解有毒成分、受损细胞器和多余代谢物，维持细胞健康。其内的酶包括蛋白酶、脂肪酶、核酸酶等，分解产物通过特定膜蛋白转运至细胞质中再利用。

2. 自噬-溶酶体途径：自噬是维持细胞稳态的基本降解过程，自噬体与溶酶体融合降解货物，回收营养物质。基础水平的自噬发生于大多数组织中，应激条件下自噬增强以恢复组织稳态和免疫。

3. 离子平衡：溶酶体内含有多种离子并通过离子通道调节pH和功能。离子通道和转运蛋白介导离子通量，维持溶酶体离子稳态、膜电位和营养感应。

4. 免疫作用：溶酶体不仅处理细胞代谢废物，还参与先天和适应性免疫。树突状细胞在溶酶体中形成肽-MHC II类复合物，启动抗原特异性免疫反应。T细胞和巨噬细胞中的溶酶体在病毒感染和病原体检测中起关键作用。

5. 代谢功能：溶酶体通过降解或回收细胞膜受体调节细胞外营养感应，并作为mTORC1和AMPK等关键代谢调节蛋白的激活位点，控制细胞内的代谢平衡。

图1：溶酶体在代谢和免疫中的作用。溶酶体是维持细胞分解代谢功能、离子平衡、营养感应、代谢平衡和免疫平衡的关键细胞器。

来源：原文图1

溶酶体应激及其与疾病的相关性

溶酶体应激的定义：在急性或慢性应激下，溶酶体稳态被破坏，导致溶酶体应激。评估溶酶体应激的指标包括溶酶体内pH变化、溶酶体增大、膜通透化、阳离子外流等。

溶酶体应激反应（LSR）：细胞通过启动LSR以恢复溶酶体稳态。这一过程涉及转录调控溶酶体基因和选择性自噬，TFEB和ZKSCAN3等转录因子在其中起关键作用。

溶酶体应激与疾病：尽管内质网和线粒体应激反应已得到广泛研究，但溶酶体应激在疾病病理中的作用相对被忽视。近期研究表明，溶酶体应激与肿瘤发生、神经退行性疾病等多种疾病相关。

胰腺内分泌组织中的溶酶体应激与糖尿病

生理状态下的胰腺溶酶体功能：胰腺由内分泌和外分泌腺体组成，内分泌部分（胰岛）分泌多种激素调节血糖。β细胞中的溶酶体-自噬过程在胰岛素生物合成、分泌和降解中起重要作用。

1型糖尿病（T1D）中的β细胞溶酶体应激：T1D是一种自身免疫性疾病，β细胞破坏导致胰岛素缺乏。研究发现，多个T1D易感基因参与自噬过程，溶酶体功能障碍与T1D发病相关。

2型糖尿病（T2D）中的β细胞溶酶体应激：T2D以胰岛素抵抗和胰岛素分泌受损为特征。研究表明，自噬对维持β细胞结构和功能至关重要，β细胞自噬失调与T2D发生风险增加相关。

其他胰腺细胞中的溶酶体应激：尽管β细胞是糖尿病研究的主要焦点，但溶酶体在胰腺其他细胞类型中的功能研究较少。α细胞中的溶酶体应激可能与高血糖症相关，而免疫细胞中的溶酶体在糖尿病免疫病理中起重要作用。

图2.健康与疾病状态下的胰腺溶酶体功能。溶酶体在维持胰腺细胞蛋白稳态、细胞器功能、离子平衡、免疫功能以及代谢感知和稳态方面发挥关键作用。溶酶体应激反应的破坏会导致糖尿病的免疫代谢失衡。

来源：原文图2

胰腺外分泌组织中的溶酶体应激与胰腺炎

胰腺炎的定义与病理：胰腺炎是胰腺炎症性疾病，伴随外分泌腺泡细胞损伤，后期常并发糖尿病。自噬-溶酶体功能障碍是胰腺炎的主要触发因素，影响多个病理途径。

溶酶体在胰腺炎中的作用：溶酶体功能障碍导致胰蛋白酶原异常激活、腺泡细胞空泡化等胰腺炎特征性改变。此外，溶酶体功能障碍还影响免疫细胞和炎症过程，加剧胰腺炎病情。

展望

未来需要进一步研究胰腺不同类型细胞中溶酶体的生物发生、动力学及其在疾病中的具体作用。探索胰腺微环境中实质细胞和免疫细胞间溶酶体相关细胞器通讯的机制，对理解糖尿病等疾病的分子机制至关重要。随着对溶酶体功能障碍在疾病发病机制中作用的深入理解，靶向溶酶体途径的治疗方法受到关注。然而，目前针对溶酶体的临床治疗方法有限，开发针对特定细胞类型和亚型的溶酶体激活剂或抑制剂对于安全有效地治疗多种糖尿病具有重要意义。

本文通过综述溶酶体的细胞生物学特性、功能及其在糖尿病和胰腺炎中的作用，揭示了溶酶体应激在疾病发病机制中的复杂角色。未来研究需进一步探讨胰腺不同类型细胞中溶酶体的具体作用机制，以及溶酶体在疾病中的潜在治疗靶点。通过深入了解溶酶体功能，有望为糖尿病等代谢性疾病的治疗提供新的策略和方法。

论文信息

Meihua Hao, Sara C Sebag, Qingwen Qian, Ling Yang - Lysosomal physiology and pancreatic lysosomal stress in diabetes mellitus: eGastroenterology 2024;2:e100096.

https://egastroenterology.bmj.com/content/2/3/e100096