Cell：新分子逆转“衰老”，未发现任何明显副作用
2017-03-25 Chen 生物探索
Cell杂志上发表了一篇题为“Targeted Apoptosis of Senescent Cells Restores Tissue Homeostasis in Response to Chemotoxicity and Aging”的抗衰老突破进展。来自荷兰的一个科学家小组发现，定期注射一种肽分子能够选择性地找到并摧毁衰老细胞（senescent cell）。这一结果为改善自然衰老小鼠以及
Cell杂志上发表了一篇题为“Targeted Apoptosis of Senescent Cells Restores Tissue Homeostasis in Response to Chemotoxicity and Aging”的抗衰老突破进展。来自荷兰的一个科学家小组发现，定期注射一种肽分子能够选择性地找到并摧毁衰老细胞（senescent cell）。这一结果为改善自然衰老小鼠以及基因工程改造后快速衰老的小鼠的健康寿命（healthspan）提供了新的证据。
1 仅针对衰老细胞，无明显副作用
具体来说，该研究证明，这一对抗衰老细胞的分子能够逆转衰老相关的皮毛损失、肾功能受损以及虚弱（frailty）。研究中使用的这一分子的作用机制是：阻断了衰老相关蛋白FOXO4的一种能力，即告知另一种称为p53蛋白，不要让衰老细胞自我毁灭。通过干扰FOXO4-p53之间的作用，该肽分子能够引发衰老细胞凋亡或者自杀。
该研究的通讯作者Peter L.J. de Keizer说：“这一肽只有在衰老细胞中会导致细胞死亡。我们连续用这一分子处理小鼠超过10个月的时间，每周注射3次，没有发现任何明显的副作用。FOXO4在非衰老细胞中几乎不表达。”
在处理的不同时期，研究人员观察到了不同的结果：1）处理10天后，快速衰老（Fast-aging）的小鼠开始修复它们的皮毛；2） 处理约3周后，健康益处开始显现，接受处理的年老小鼠跑步的距离是未接受处理的对照组小鼠的两倍；3）处理一个月后，衰老小鼠中指示健康肾功能的标记增加了。
2 Science评论：杀死衰老细胞的新分子
该研究发表后，Science、BBC等网站均对其进行了报道。《科学》网站题为“Molecule kills elderly cells, reduces signs of aging in mice”的报道称，这一化合物使得年老的小鼠行动和表现上更加年轻，有望在人类中带来相同的作用。
随着年龄的增长，衰老细胞会在我们的组织中积累，研究者们认为，这些衰老细胞造成了心脏病、关节炎、糖尿病等疾病。迄今为止，科学家们已经报道了至少7个称为senolytics的化合物。它们的作用是杀死衰老细胞。据悉，目前有一个相关的临床试验正在肾病患者中测试其中的2个药物。
然而，目前这些senolytic化合物，许多是属于抗癌药物，有一些缺点。它们能够杀死健康细胞或者触发副作用，如导致血小板数量下降。
事实上，当de Keizer带领的研究小组发现上述cell论文中所阐述的、不同的攻击衰老细胞的分子时，他们正在调查这些衰老细胞是如何“存活”的。理论上说，衰老细胞携带着损伤的DNA，应该会激发保护性蛋白p53发挥作用，导致衰老细胞死亡。但研究人员发现，一种称为FOXO4的蛋白能够阻止p53发挥它的作用。
接着，科学家们设计了一个肽分子，携带了缩短版的FOXO4片段。在体外实验中（培养皿），这一肽能够阻止FOXO4和 p53互相作用，促进衰老细胞“自杀”。此外，这一分子还能够区分出健康细胞。
随后，正如前文所说，研究人员将这一分子注射到快速衰老的突变小鼠中。这些小鼠的寿命约是正常小鼠的一半。仅几个月大时，它们的皮毛就开始脱落，肾脏开始出现问题，并且会变得行动迟缓。然而，肽分子处理增加了它们的皮毛密度，逆转了肾脏损伤，并延长了它们能够在转轮上跑的时间。此外，当研究者们在正常年老的小鼠中测试这一分子时，他们观察到了相似的画面：除了改善肾脏和皮毛，用肽处理还增强了小鼠探索周围环境的意愿。
3 是里程碑，但仍有局限性
加拿大蒙特利尔大学的分子生物学家Francis Rodier说：“这绝对抗衰老领域的一个里程碑进展。这是首次有人员证明，我们可以处理衰老细胞，但不带来任何明显的副作用。”
梅奥诊所的糖尿病研究者James Kirkland认为，这篇论文为靶向衰老细胞提供了一种新的可能，但肽这类分子有它们的局限性。因为消化系统会破坏它们，所以只能通过吸入给药或者注射给药——你不能只是简单地吃颗药丸。
4 应用到人类，需谨慎前行
虽然这一分子并未减少血小板数量，但杀死大量的衰老细胞仍可能会引发潜在致命的并发症。此外，衰老细胞能够促进伤口愈合，破坏它们可能会损伤这一能力。这也是为何de Keizer和他的团队计划谨慎地推进这一分子的研究。
De Keizer期望能够基于这些发现创办一家公司，但是短期内，他们希望能够确定这一分子在人类中的安全性。他们计划先确定这一分子能否杀死与衰老细胞共享一些相似之处的癌细胞。具体来说，他们计划在恶性胶质瘤患者中开展相关的安全性临床试验。如果这一化合物被证明是安全的，科学家们可以考虑测试这一肽分子对抗衰老相关疾病或衰老本身的能力。
原始出处：
Marjolein P. Baar, Renata M.C. Brandt, Diana A. Putavet, et al.Targeted Apoptosis of Senescent Cells Restores Tissue Homeostasis in Response to Chemotoxicity and Aging.DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2017.02.031
作者：Chen
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