J Ethnopharmacol：海马PDHA1基因敲除抑制Warburg效应导致认知功能障碍，减弱滋补脾阴方对认知的有益作用

背景：Warburg效应的减弱是认知功能障碍的重要病理特征，增强Warburg效应有利于改善认知功能。然而，认知功能障碍的致病机制仍未完全阐明。滋补脾阴方（ZBPYR）是临床上治疗认知功能障碍的传统中药复方，是由清代吴澄《不居集》的资成汤加减而成，疗效显著。前期研究表明，ZBPYR主要通过调节胰岛素信号通路、增强突触可塑性和发挥抗神经元凋亡作用来改善DACD模型中的认知功能。此外，还对ZBPYR的化学性质、质量控制标准和药代动力学进行了系统研究。有趣的是，ZBPYR可以直接调节海马体中PDHA1蛋白的表达，表明其具有显著的神经保护潜力。然而，ZBPYR对海马PDHA1敲除小鼠认知功能的影响及其潜在机制尚不清楚。

目的：探讨敲除海马丙酮酸脱氢酶E1成分亚单位α (PDHA1)基因诱导的认知功能障碍小鼠模型中是否存在Warburg效应的衰减，以及ZBPYR的干预作用。

方法：以海马PDHA1基因敲除小鼠及其同窝对照小鼠为研究对象，进行行为学实验，评估PDHA1基因敲除对认知功能的影响及ZBPYR的干预作用。检测了Warburg效应相关限速酶和PI3K/AKT通路相关蛋白的表达。随后，在PC12细胞中，探索了Warburg效应对细胞凋亡的影响，PDHA1在PI3K/AKT-Warburg效应调控中的作用，以及ZBPYR改善认知功能的潜在机制。

结果：敲除海马PDHA1基因的小鼠表现出认知功能障碍、PI3K/AKT通路抑制、Warburg效应减弱和神经元损伤。体外实验表明，沉默海马PDHA1可抑制PI3K/AKT-Warburg效应，导致细胞凋亡，并介导ZBPYR改善认知功能的作用。

结论：该研究不仅提示海马PDHA1-PI3K/AKT-Warburg效应可能参与认知功能障碍的发病机制，而且PDHA1基因敲除可以抵消ZBPYR对认知的有益作用。这项研究有助于揭示认知功能障碍的原因，为患者提供了一个有希望和创新的治疗靶点。

原始出处：

Zhou W, Tang Z, Li Y, Lu L, Bi T, Zhan L. Hippocampal PDHA1 gene knockout inhibits the Warburg Effect leading to cognitive dysfunction and attenuates the beneficial effects of ZiBuPiYin Recipe on cognition. J Ethnopharmacol. Published online October 5, 2024. doi:10.1016/j.jep.2024.118895