多发性骨髓瘤维持治疗：仍须寻找更佳方案

　　李娟教授主任医师、博士生导师，中山大学血液病研究所所长、中山大学附属第一医院血液科主任、中华医学会广东血液分会主任委员等。长期从事血液病临床工作，在MM，特别是难治复发性MM 研究方面积累了丰富经验。

　　选择何种方案进行维持治疗，使患者获得更长的疗效持续时间、无进展生存（PFS）期及总生存（OS）期，是目前多发性骨髓瘤（MM）临床研究热点。理想的维持治疗方案是在尽量提高疗效及延长患者生存期的同时，易于实施（最好口服）、药物副作用较少、患者可耐受且长期坚持使用而不影响其生活质量。

　　MM是一种浆细胞克隆性增生的恶性肿瘤。近年来，由于多种新药及大剂量化疗（HDT）联合自体造血干细胞移植（ASCT）的应用，MM患者的缓解率和缓解质量明显提高，生存期也显著延长，但由于微小残留病灶（MRD）的存在，MM患者难免会复发或疾病进展。因此，选择何种方案进行维持治疗，使患者获得更长的疗效持续时间、PFS期及OS期是目前临床研究的热点。理想的维持治疗方案是在尽量提高疗效及延长患者生存期的同时，易于实施（最好口服）、药物副作用较少、患者可耐受且长期坚持使用而不影响其生活质量。虽然目前已有多项关于MM维持治疗的前瞻性、随机对照研究，但结果并不一致，MM维持治疗的最佳药物、剂量、开始和持续的时间至今尚不明确。

　　目前，用于MM维持治疗的方案主要包括干扰素（IFN）、糖皮质激素、沙利度胺、来那度胺、硼替佐米单药或这些药物的联合应用。

　　干扰素和糖皮质激素

　　糖皮质激素作用机制

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　　早在上世纪80 年代，人们就开始对MM维持治疗进行研究，早期的维持治疗药物主要是IFN 及糖皮质激素。1990 年，Mandelli 等首次报告了IFN 维持治疗的临床研究，将101例接受诱导化疗后的MM患者随机分为IFNα-2b 维持治疗组和观察组。结果显示，IFN组缓解持续时间显著延长（26 个月对14 个月），但两组中位OS 期无显著差异。

　　2000 年，Fritz 等对13 项应用IFN 维持治疗的临床研究（1615例患者）进行了荟萃分析。结果显示，IFN 维持治疗可使患者PFS 期和OS 期分别延长4.4 个月和7 个月（P＜0.01）。2001年，骨髓瘤联合研究组报告了另一项荟萃分析的结果，其中12项临床研究应用IFN 诱导治疗（2469 例患者），12项应用IFN维持治疗（1543例患者）。结果表明，使用IFN治疗者3年PFS率（33%对24% ，P＜0.00001）和3 年OS 率（53% 对49%，P=0.01）均优于未使用IFN者。

　　上述两项荟萃分析的结果均提示，IFN维持治疗可将MM患者的PFS期和OS期延长约4~7个月。但IFN维持治疗的生存益处较小，且治疗费用较高，长期应用有较多毒副作用，很多患者难以坚持使用。因此，应对MM患者进行总体评估后再考虑应用IFN维持治疗。

　　应用糖皮质激素单药作为MM维持治疗的报告较少。一项较大的随机对照研究（SWOG NO9210）在对诱导治疗有反应的125例MM患者中，比较了泼尼松50 mg 及10 mg两种剂量维持治疗的疗效。研究显示，50 mg 组PFS 期（14 个月对5 个月，P=0.003）和OS期（37个月对26个月，P=0.05）显著延长，治疗毒副作用较轻，只有1例患者不能耐受大剂量泼尼松而在研究早期中断治疗，但由于糖皮质激素长期应用的毒副作用，该研究方案并未得到广泛应用。

　　沙利度胺

　　沙利度胺是近年来在MM维持治疗中研究颇为热门的药物。2006年，IFM-9902研究评价了沙利度胺维持治疗对MM患者ASCT 后缓解持续时间的影响。研究入组780 例＜65 岁的患者，予以VAD（长春新碱+多柔比星+地塞米松）方案诱导治疗后，接受双次ASCT，预处理方案为美法仑（第1次移植时剂量为140 mg/m2，第2 次移植时为200 mg/m2)，达疾病稳定（SD）或更好疗效者在移植后2个月随机接受以下方案维持治疗：① 单纯观察；② 帕米膦酸盐；③沙利度胺＋帕米膦酸盐。

　　最终有593例患者接受了上述维持治疗，中位观察29个月时，3组患者无事件生存（EFS）期分别为36、37 和52 个月（P＝0.002），4年OS率分别为77％、74％和87％（P＝0.04）。但对于存在13 号染色体缺失和移植后达非常好的部分缓解（VGPR）或以上疗效者，沙利度胺维持治疗不能使其获益。该研究结果提示，沙利度胺维持治疗可延长MM患者的OS期、EFS期，但对于13号染色体缺失的患者，须选择其他维持治疗方案，同时也对移植后达VGPR及以上疗效者采用沙利度胺维持治疗的必要性提出了疑问。

　　Barlogie 等比较了地塞米松（DXM）联合IFN±沙利度胺用于MM 维持治疗的疗效。研究纳入668 例患者，在接受双次ASCT 后给予以下方案维持治疗：IFN（300万单位，每周3 次）+DXM（40 mg，第1～4、9～12、17～20天，每3个月1次，共4次）治疗1年后以IFN单药维持治疗直至疾病复发，患者随机联合或不联合沙利度胺治疗。结果显示，联合沙利度胺组的完全缓解（CR）率（62%对43%）和5年PFS率（56%对44％）均优于不联合沙利度胺组，两组OS无显著差异。但在随访72个月后再次分析数据时发现，沙利度胺可改善不良细胞遗传学亚组患者的OS。

　　Spencer等比较了泼尼松和沙利度胺维持治疗269 例接受移植后MM 患者的疗效。结果表明，沙利度胺组3 年PFS 率（42%对23%，P＜0.001）和OS 率（86%对75%，P=0.004）均优于泼尼松组。

　　总体而言，多项临床研究结果均支持沙利度胺维持治疗可改善MM 患者的PFS和OS。然而，哪类患者可从沙利度胺维持治疗中获益目前尚不清楚，细胞遗传学表现、免疫球蛋白类型及维持治疗前的疗效均可能影响沙利度胺维持治疗的疗效。后续的研究须进一步分析哪些因素对沙利度胺维持治疗的疗效有影响，以便针对性地进行治疗。

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　　来那度胺

　　来那度胺是第二代免疫调节剂，因其毒副作用较少而成为MM维持治疗的一种理想药物，目前有两项相关的Ⅲ期临床研究正在进行中。IFM 2005-02 研究纳入2006-2008年间的614例MM患者，随机给予安慰剂和来那度胺按维持治疗。结果表明，与安慰剂相比，来那度胺治疗显著延长了患者PFS期（42个月对24个月，P＜10–8），各亚组患者，包括β2微球蛋白浓度水平（浓度＜ 或＞3 mg/L）、细胞遗传学表现（13 号染色体缺失与否）、移植后疗效（达CR、VGPR或未达VGPR以上疗效）不同者均可从来那度胺维持治疗中获益。

　　CALGB开展的另一项研究目前共纳入568例MM患者，其中460例在接受移植后随机接受安慰剂或来那度胺按维持治疗。结果显示，与安慰剂组相比，来那度胺组疾病进展风险降低了61%（P＜0.0001），中位至疾病进展时间（TTP）由21.8个月延长至42.3个月，且不受β2微球蛋白水平和既往沙利度胺应用情况的影响。

　　在上述两项临床研究中，来那度胺的毒副作用均较少，患者耐受性好。但研究所用的对照组均为安慰剂，须进一步开展与其他维持治疗药物（如IFN、沙利度胺等）比较的临床研究，以评估该药在维持治疗中的地位。

　　硼替佐米

硼替佐米空间结构图

　　近年来，新药硼替佐米在MM维持治疗中的应用也渐有报告。一项Ⅱ期临床研究（HOVON-65）将患者随机分为VAD治疗组和PAD（硼替佐米+多柔比星+地塞米松）治疗组，两组患者分别使用沙利度胺、硼替佐米维持治疗。结果显示，PAD组缓解率和3年OS率均优于VAD组（P=0.048）。

　　另一项Ⅲb期临床试验纳入不作干细胞移植的初治MM患者，评价了含硼替佐米方案[VcD（注射用硼替佐米+地塞米松）、VcTD（注射用硼替佐米+沙利度胺+地塞米　　松）和VcMP（注射用硼替佐米+美法仑+泼尼松）]诱导治疗序贯硼替佐米维持治疗的疗效。在该研究中，患者在接受5个疗程的硼替佐米维持治疗后，VcD 组、VcTD 组和VcMP 组的客观有效率（ORR）分别由诱导治疗后的68%、78%和71%上升至71%、79%和73%，CR 率或接近CR 率分别由24%、36%和31%上升至31%、38%和34%，达VGPR及以上疗效者的比例由36%、44%和40%上升至39%、47%和44%。该研究结果提示，使用硼替佐米维持治疗可进一步提高疗效。

　　目前还有多项相关的临床研究正在进行中，这些研究的早期结果均提示，硼替佐米维持治疗有助于进一步改善患者疗效及预后。但这些研究观察时间尚短，须进一步延长随访时间来评估长期疗效。此外，目前对硼替佐米维持治疗的疗程数尚无定论，也须进一步开展临床研究寻找答案。