首都医科大学江涛等团队合作最新NCB，为胶质母细胞瘤成药开发新的方向

由于免疫细胞(胶质瘤相关的小胶质细胞和巨噬细胞)的浸润促进肿瘤生长和抵抗，IDH野生型胶质母细胞瘤患者的5年生存率较低，治疗效果有限。

2024年6月10日，首都医科大学江涛及新加坡国立大学Vinay Tergaonkar共同通讯在Nature Cell Biology 在线发表题为“Tumour microenvironment programming by an RNA-RNA-binding protein complex creates a druggable vulnerability in IDH-wild-type glioblastoma”的研究论文，该研究发现通过RNA-RNA结合蛋白复合物对肿瘤微环境进行编程，在IDH野生型胶质母细胞瘤中产生可药物的脆弱性。

RNA-RNA结合蛋白复合物LOC-DHX15通过在癌症和免疫细胞之间建立反馈回路，增强癌症的侵袭性，在驱动免疫细胞浸润和肿瘤生长方面起着至关重要的作用。用可穿透血脑屏障的小分子靶向这种复合体提高了治疗效果，破坏了细胞通讯，阻碍了癌细胞的存活和干细胞样特性。关注RNA-RNA结合蛋白的相互作用不仅对没有IDH突变的胶质母细胞瘤有前景，而且对癌症以外的潜在应用也有前景，为开发解决体内复杂细胞关系的治疗方法提供了新的途径。

5年生存率低、预后差和治疗无效是IDH野生型胶质母细胞瘤的特征，它是最常见和侵袭性的脑癌。尽管几十年来一直在努力使用激酶抑制剂、嵌合抗原受体T细胞疗法、溶瘤病毒和免疫检查点抑制剂，但靶向IDH野生型胶质母细胞瘤仍然是最困难的挑战之一。虽然血脑屏障的不渗透性是已知的促成因素，但由于胶质瘤相关小胶质细胞和巨噬细胞(GAMs)的募集而导致的免疫微环境的巨大变化(GAMs占胶质母细胞瘤免疫细胞群的30-50%)，现在被认为是肿瘤发生、免疫抑制和治疗抵抗的主要驱动因素。

虽然已经发现了一些趋化因子受体对(包括CCL2-CCR2, OPN-α_vβ₅整合素，LOX-β₁整合素和SLIT2-ROBO1/2)，但控制GAM浸润和存活的确切机制仍然非常不清楚。可以理解的是，大多数对抗GAM浸润的努力，无论是通过小分子还是中和抗体，都针对蛋白质。通过超越靶向蛋白质来确定靶向GAM浸润的机制和治疗策略可能有助于极大地扩大有效治疗所需的化学空间。

现在大家都知道，人类基因组中只有一小部分编码蛋白质，而且只有不到5%的基因被用作药物靶点。随着靶向RNA和RNA结合蛋白(RBPs)的小分子在临床中的出现，靶向RNA和RBPs可能是靶向GAM浸润和治疗IDH野生型胶质母细胞瘤的下一个前沿。然而，数百种RNA-RBP复合物的功能作用(如果有的话)仍然没有得到很好的描述。有趣的是，大脑是RBPs表达最高的器官之一，这意味着RNA和RBPs在调节该组织的生理机能中起着重要作用。RBP水平的改变，特别是在胶质瘤中，确实已知会影响大量基因的表达，并有助于肿瘤的发生和生长。因此，RNA-RBP复合物及其改变可能在很大程度上促进了胶质瘤的形成。许多RBPs，如脂肪质量和肥胖相关蛋白(FTO)和作用于RNA的腺苷脱胺酶(ADAR1)，已知在癌症中不受调节，它们作为酶来修饰作为底物的RNA。因此，RNA-RBP复合物的研究有可能通过极大地扩大药物开发的化学空间来开辟新的治疗途径。

LOC水平与胶质母细胞瘤中GAMs的浸润相关（图源自Nature Cell Biology ）

该研究揭示了一个独特的RNA-RBP对LOC-DHX15，它在IDH野生型胶质母细胞瘤的发病机制中是必不可少的。且描述了LOC-DHX15的作用机制，并提供了证据，证明这种酶-底物对的药理抑制可能是逆转免疫抑制剂GAMs浸润和辅助替莫唑胺(TMZ)的有效和特异性方法，TMZ是目前的治疗标准。靶向这种RNA-RBP对阻断致癌的双前馈循环，在治疗上比目前的非特异性和无效的治疗更有价值。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41556-024-01428-5