Eur Heart J：新型疫苗能降胆固醇，未来降脂手段可能会更加丰富！

2017-07-13 佚名嘉音

6月19日，在线发表于《Eur Heart J》杂志的一项研究显示，一类用于降脂的疫苗类药物在小鼠水平的试验结果良好，目前正准备进行Ⅰ期临床试验。根据疾病控制和预防中心（CDC）数据，美国大约有7350万成年人低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）偏高。高LDL-C的患者发生心脏病的可能性是LDL-C较低者的2倍。研究证实通过生活方式的改变可以帮助降低LDL-C水平，但部分患者仍需要用药。

6月19日，在线发表于《Eur Heart J》杂志的一项研究显示，一类用于降脂的疫苗类药物在小鼠水平的试验结果良好，目前正准备进行Ⅰ期临床试验。

根据疾病控制和预防中心（CDC）数据，美国大约有7350万成年人低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）偏高。高LDL-C的患者发生心脏病的可能性是LDL-C较低者的2倍。研究证实通过生活方式的改变可以帮助降低LDL-C水平，但部分患者仍需要用药。

靶向PCSK9酶的疫苗

前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin9型（PCSK9），目前已经成为高胆固醇血症和动脉粥样硬化新的治疗靶点。由肝脏产生的PCSK9，可与LDL-C受体结合，使LDL-C的被清除率降低，升高血清LDL-C水平而增加动脉粥样硬化风险。因此，阻断PCSK9被认为是降低LDL-C的治疗策略。

在最近发表在欧洲心脏杂志的新研究中，Günther Staffler博士及其同事描述了靶向阻断PCSK9活性的疫苗的开发。该疫苗编号为AT04A，已经进入人临床试验阶段，预计到今年年底将会有结果。如果发现疫苗在人体中安全有效，研究人员说它将提供高胆固醇长期治疗策略：患者可简单地进行初次注射，随后每年只需加强注射一次即可。

研究评估了AT04A抗PCSK9疫苗在动脉粥样硬化APOE * 3Leiden.CETP小鼠模型中改善甚至预防冠心病的治疗潜力。对照组和AT04A疫苗治疗组小鼠均给予西式饮食（高脂、高糖和高胆固醇）18周。使用ELISA、FPLC和多重免疫分析分别测定抗体滴度、血脂和炎症标志物水平。通过主动脉窦连续横断面的组织学分析评估动脉粥样硬化进展。

小鼠中的总胆固醇水平下降一半

Staffler博士和研究小组透露，AT04A疫苗注射后会产生针对PCSK9的抗体，并阻止其发挥作用。这增加了LDL受体活性，使它们能够从血液中清除LDL-C。研究人员在高脂饮食诱导具有高LDL-C和动脉粥样硬化的小鼠中测试了疫苗的作用。

与对照组相比，AT04A疫苗组小鼠有持续的高PCSK9抗体水平，血浆总胆固醇（-53%，P<0.001）和LDL-C水平显着降低。AT04A治疗组小鼠的血浆炎症标志物如血清淀粉样蛋白A（SAA）、巨噬细胞炎症蛋白-1β（MIP-1β/CCL4）、巨噬细胞源趋化因子（MDC/CCL22）、细胞因子的干细胞因子（SCF）和血管内皮生长因子A（VEGF-A）水平均显着降低。

研究小组发现，与未接种疫苗的小鼠相比，AT04A疫苗接种组小鼠的总胆固醇水平降低了53%，动脉粥样硬化相关血管损伤减少了64%。此外，疫苗可使血管炎症生物标志物水平降低21%～28%。

重要的是，研究人员发现疫苗产生的抗体在整个18周研究期间保持高效功能，这表明它具有长期获益。“研究结束时抗体浓度依然很高，可认为它们会在一段时间后继续降低胆固醇水平，从而产生持久疗效”Staffler说。

结论指出，AT04A疫苗在APOE * 3Leiden.CETP小鼠中诱导了针对PCSK9的有效免疫应答，导致血脂水平显着降低，减轻全身和血管炎症以及主动脉中的动脉粥样硬化病变的发生。

人临床试验已经开始

基于AT04A在小鼠研究中的成功，疫苗的I期临床试验已经于2015年开始，共纳入72名健康成年人。该研究将在今年年底前完成。

“如果这些结果在人身上成功转化，这可能意味着诱导的抗体在接种后数月持续。因此，我们可以开发一种持久治疗方法，在首次接种疫苗后只需要1年一次的加强注射。这将为患者提供一种更有效和更方便的治疗方法，以及提高患者依从性。”Staffler说。

虽然AT04A疫苗显示出希望，但研究人员强调确定该治疗策略的长期安全性非常重要。德国Saarland大学Ulrich Laufs教授和英国Bristol大学Brian Ference教授在该研究的评述中写道：“通过他汀和其他药物降低总胆固醇可能与新发糖尿病有关，因此，针对PCSK9疫苗长期降低LDL-C的一个潜在安全性问题是其是否也同样有增加新发糖尿病的风险。”“但目前，他汀和PCSK9抑制剂降低LDL-C的获益仍远远超过新发糖尿病的风险。”他们补充说道。

原始出处：

Landlinger C,Gergana Galabova,Marianne G. Pouwer.et al. The AT04A vaccine against proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 reduces total cholesterol, vascular inflammation, and atherosclerosis in APOE*3Leiden.CETP mice. Eur Heart J.

作者：佚名

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