Nature：抗原递呈基因突变促进T细胞参与帕金森病病变

2017-06-27 MedSci MedSci原创

这项研究可能解释了帕金森病与特定MHC等位基因突变的关联性。扩展了后天免疫系统参与帕金森病病理学的机制。未来对于携有这类突变的帕金森病人，使用IL5拮抗剂可能起到治疗效果。

帕金森氏病，是一种常见的神经变性引起的运动和感知障碍，其主要病理特征是黑质(substantia nigra)多巴胺能（dopaminergic）神经元的死亡，以及神经内α-突触核蛋白（α-synuclein）组成的路易体(Lewy body)聚集。最近的证据表明后天免疫系统（adaptive immunity）对于帕金森病也有作用，有报道显示T细胞浸润到帕金森病患者黑质中。全基因组关联研究（genome-wide associate study）已经显示帕金森病与负责抗原呈现（antigen presentation）的MHC II类基因等位基因DRB5 * 01和DRB1 * 15：01的突变有关。这些报道暗示，自身神经蛋白的异常处理可能由突变的MHC II类蛋白呈现给T细胞，从而引起过度的自免疫反应，造成神经突变。

在最新的Nature杂志中，David Sulzer及其同事报道了他们的发现：在帕金森病人中发现了MHC蛋白的点突变，而这一点突变造成神经内α-突触核蛋白（α-synuclein）被递呈给T细胞造成神经降解。

研究人员招募了67名帕金森病参与者和36名年龄匹配的非帕金森病的健康对照。参与者为46-83岁（帕金森氏病，中位数66，范围46-83;健康对照，中位数64，范围52-83）。其中66％为男性（帕金森氏病，75％;健康对照，50％）。大约15％的健康对照携带DRB1 * 15：01或DRB5 * 01：01等位基因的突变，但是约三分之一的帕金森病患者携带这些等位基因。帕金森病患者与健康对照组在这两种MHC基因突变的发生率之间的差异为P = 0.036和0.022，表明这两种突变的发生有帕金森病的发生关联。

为了确定路易体中的α-突触核蛋白是否通过变异的MHC蛋白被T细胞识别，研究人员使用了多种α-突触核蛋白的衍生肽序列刺激来自携有以上两种突变的帕金森病和健康对照的外周血单核细胞（PBMC）。14天后。通过ELISPOT测定干扰素-γ（IFNγ）和白细胞介素-5（IL-5）的释放，从而定量响应的T细胞。研究人员发现，这些α-突触核蛋白的衍生肽都能激活来自帕金森病和健康对照的外周血单核细胞从而导致T细胞释放干扰素-γ（IFNγ），但是来自帕金森病的外周血单核细胞能够使T细胞释放更多的白细胞介素-5（IL-5）。

这项研究可能解释了帕金森病与特定MHC等位基因突变的关联性。扩展了后天免疫系统参与帕金森病病理学的机制。未来对于携有这类突变的帕金森病人，使用IL5拮抗剂可能起到治疗效果。

原始出处：

David Sulzer et al. T cells from patients with Parkinson’s disease recognize α-synuclein peptides. Nature (2017) doi:10.1038/nature22815

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