Nat Struct Mol Biol：加重阿尔茨海默症和帕金森病的竟是同样的酶

2017-07-05 佚名 生物探索

阿尔茨海默症帕金森病酶

阿尔茨海默症和帕金森病是不一样的。它们影响着大脑的不同区域，遗传和环境的危险因素也明显有区别。帕金森病有运动功能障碍，双手振颤，抬不起，迈不开步，直不起腰等症状。阿尔茨海默症最主要症状是记忆差，严重时分不清子女，不认路，人格出现障碍，但运动功能正常。 但在生化水平上，这两种神经退行性疾病竟然看起来相似。这是Emory大学Keqiang Ye博士所领导的科研团队，在寻找帕金森病一个潜在的药物靶点时

阿尔茨海默症和帕金森病是不一样的。它们影响着大脑的不同区域，遗传和环境的危险因素也明显有区别。帕金森病有运动功能障碍，双手振颤，抬不起，迈不开步，直不起腰等症状。阿尔茨海默症最主要症状是记忆差，严重时分不清子女，不认路，人格出现障碍，但运动功能正常。
但在生化水平上，这两种神经退行性疾病竟然看起来相似。这是Emory大学Keqiang Ye博士所领导的科研团队，在寻找帕金森病一个潜在的药物靶点时所发现的。相关文章于7月3日在线发表在Nature Structural and Molecular Biology上。

1阿尔茨海默症和帕金森都有粘性蛋白积累

在阿尔茨海默症（AD）和帕金森病（PD）中，一种粘性蛋白在脑细胞中形成有毒的团块。在阿尔茨海默症中，细胞内的麻烦制造者被称为Tau蛋白，使神经原纤维缠结。在帕金森氏病，粘蛋白是α-突触核蛋白，形成了Lewy小体。

Ye和他的同事已经发现了一种酶（天冬酰胺内肽酶或称AEP）会修饰Tau蛋白让它更具有粘性和毒性。阻断AEP的药物在阿尔茨海默症的动物模型中体现出有益的效果。文章以“Cleavage of tau by asparagine endopeptidase mediates the neurofibrillarypathology in Alzheimer’s disease”为题发表在2014年的Nature Medicine 上。

2帕金森氏病人样本中有AEP酶产生的片段

在2017年新发表的文章中，Emory大学的研究团队揭示了AEP也是以同样的方式作用于帕金森氏病的α-突触核蛋白。

Ye博士介绍说：“在帕金森氏病中α-突触核蛋白的表现很像阿尔茨海默氏症中的Tau。我们认为如果AEP修剪Tau，它也很可能会修剪α-突触核蛋白。”

Ye博士的团队发现在帕金森氏病人的脑组织样本中可以发现AEP剪刀产生的特有的α-突触核蛋白片段，而对照样本中却没有。AEP在年龄依赖的机制中被活化，在N103位点切割人的α-突触核蛋白。

在对照的大脑样本中AEP局限于溶酶体，这个处理“垃圾”的细胞器中。但在帕金森病人的样本中，AEP从溶酶体中泄漏出来，到了细胞的其余部分。

3在小鼠大脑表达和抑制该片段证明了其作用

研究人员发现由AEP产生的α-突触核蛋白片段比全长蛋白更容易聚集成团，在小鼠的大脑中存在时毒性更大。在小鼠大脑的黑质中过表达AEP切割的α-突触核蛋白1-103的话，会造成多巴胺神经元的损失和运动缺陷。此外α-突触核蛋白突变为AEP不能切割它的状况时，毒性较低。抑制 AEP介导对α-突触核蛋白的切割时，会减少α-突触核蛋白的病理作用。这些发现支持AEP在α-突触核蛋白为关键介质的帕金森病中的作用。

Ye博士提醒说AEP不是能将α-突触核蛋白切割成有毒片段的唯一的酶，全长α-突触核蛋白仍能聚集并造成伤害。但是，他说他的团队正在帕金森病的动物模型中测试用药物抑制AEP的效果。

原始出处：
Zhentao Zhang, Seong Su Kang, Xia Liu,et al.Asparagine endopeptidase cleaves α-synuclein and mediates pathologic activities in Parkinson's disease.Nat Struct Mol Biol.03 July 2017.doi:10.1038/nsmb.3433

作者：佚名



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