发现肿瘤精准干预新切入点
2016-02-22 Xuebiao Yao 《自然—化学生物学》
记者从中国科大获悉，经过近6年的联合攻关，中国科大合肥微尺度物质科学国家实验室与安徽细胞动力学与化学生物学省级实验室等单位的研究人员通力合作，成功地揭示了一个调控真核细胞染色体稳定性的CDK1-TIP60-Aurora B信号轴，并详尽地阐明了蛋白质磷酸化与乙酰化修饰动态调控Aurora B激酶活性的新机制，将为肿瘤的精准干预提供新的切入点。相关研究论文近日在线发表在国际著名期
经过近6年的联合攻关，中国科大合肥微尺度物质科学国家实验室与安徽细胞动力学与化学生物学省级实验室等单位的研究人员通力合作，成功地揭示了一个调控真核细胞染色体稳定性的CDK1-TIP60-AuroraB信号轴，并详尽地阐明了蛋白质磷酸化与乙酰化修饰动态调控AuroraB激酶活性的新机制，将为肿瘤的精准干预提供新的切入点。相关研究论文近日在线发表在国际著名期刊《自然—化学生物学》杂志上。
据介绍，着丝粒是调控真核细胞有丝分裂染色体稳定性与细胞质量控制的重要蛋白质机器，其动态组装与可塑性调控异常促进肿瘤的发生与发展。TIP60是一个调控真核细胞基因组稳定性的重要乙酰转移酶，但其如何维系真核细胞有丝分裂染色体稳定性尚不清楚。
安徽细胞动力学与化学生物学省级实验室的研究人员通过表型筛选化学小分子库，发掘了一个抑制着丝粒马达蛋白CENP-E的小分子抑制剂-syntelin。细胞动力学研究结果表明，syntelin抑制有丝分裂期细胞CENP-E活性、导致染色体排列错误。随后，研究人员发现，排列错误的染色体着丝粒呈现较高的TIP60乙酰转移酶活性及稳定的AuroraB激酶活性，以便确保错误排列染色体的及时有效地被纠正；相应地，抑制TIP60乙酰转移酶活性、AuroraB激酶或CDK1激酶活性亦可导致染色体的排列错误。基于TIP60乙酰转移酶活性调控的结构-效应关联特征，中国科学技术大学、合肥微尺度物质科学国家实验室等单位的研究人员通力合作，进一步通过非天然氨基酸嵌
入与酶动力学分析，成功地揭示了CDK1-TIP60-AuroraB信号轴在错误衔接染色体排列纠正过程中的级联正反馈机制。
这项研究阐明了细胞有丝分裂主控激酶CDK1通过周期性地磷酸化TIP60，提高TIP60在有丝分裂前中期的乙酰转移酶活性，促进AuroraB激酶对未排列好染色体错误动点-微管连接的有效纠正，从而保证了姐妹染色单体的正确分离与染色体稳定性的细胞动力学机制。鉴于AuroraB激酶功能变异在肿瘤发生与发展过程中的作用，针对AuroraB激酶靶点的多个小分子药物已进入三期临床。TIP60调控AuroraB激酶分子机制的揭示，将为肿瘤的精准干预提供新的切入点。
作者：Xuebiao Yao
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