Cell Discov：生物岛实验室李虎/张勇/朱大海团队研究揭示亚精胺抗衰老新机制，激活肌肉干细胞，改善衰老的肌肉功能

成体骨骼肌干细胞，也被称为卫星细胞(SCs)，是静止的，并在损伤反应中激活。然而，静止SCs (QSCs)的激活机制在很大程度上仍然未知。

2024年9月10日，生物岛实验室李虎、张勇、朱大海共同通讯在Cell Discovery在线发表题为“Spermidine-eIF5A axis is essential for muscle stem cell activation via translational control”的研究论文，该研究结果表明，亚精胺-eIF5A轴在激活内源性SCs治疗肌肉疾病方面是一个有前景的药理学靶点。

通过鉴定促进SC激活的调节代谢物来研究SC激活的代谢调节。利用靶向代谢组学，研究发现亚精胺作为一种调节性代谢物，促进小鼠SC激活和肌肉再生。机制上，亚精胺通过产生假想的eIF5A激活SCs。通过SC特异性eIF5A敲除(KO)和MyoD -KO小鼠，进一步发现，通过控制MyoD翻译，亚精胺介导的SC激活需要eIF5A。更重要的是，SCs中eIF5A的缺失导致小鼠肌肉再生受损。总之，研究结果定义了一种新的机制，该机制对SC激活至关重要，并通过亚精胺-eIF5A介导的MyoD翻译起作用。

成体干细胞通常处于静止状态，只有在维持组织稳态或应对组织损伤时才重新进入细胞周期。在肌肉再生和生理衰老过程中，骨骼肌的内稳态密切依赖于驻留的肌肉干细胞，也被称为卫星细胞(SCs)。在肌肉损伤的反应中，静止SCs (QSCs)快速激活，重新进入细胞周期，然后分化和融合以修复肌肉。在衰老过程中，由于SCs的激活缺陷和自我更新减少，肌肉质量和力量逐渐下降。因此，了解SC激活的分子机制可能为治疗肌肉退行性疾病和对抗肌肉衰老提供新的途径。

QSCs代谢率低，体积小；它们主要包括一个被细胞质薄层包围的细胞核。QSC激活需要细胞代谢状态转移到更符合细胞功能需求的状态；这被称为“代谢重编程”。QSC激活后观察到的糖酵解代谢转换已被证明下调代谢物NAD+， NAD+通过直接影响表观基因组调节QSC激活。此外，SCs在静止状态下的蛋白质合成受到限制，但在激活时则进行高水平的蛋白质合成。然而，对SCs协调代谢和蛋白质合成变化(翻译控制)以满足激活需求的机制知之甚少。

活化的SCs中多胺含量显著升高（图源自Cell Discovery ）

多胺是一种生物胺，参与细胞存活、细胞增殖和蛋白质合成。重要的是，多胺也是真核翻译起始因子5A (eIF5A)保守赖氨酸(K50)残基的假设(翻译后修饰)的关键前体，这是其作为翻译因子的所有已知功能所必需的。虽然最初认为eIF5A (eIF5AH)启动翻译，但假设的eIF5A (eIF5AH)实际上促进了一般的翻译延伸，并支持选择性mRNA亚群的有效翻译，例如那些含有连续脯氨酸密码子的mRNA亚群。尽管多胺已被报道在肿瘤发生和B细胞活化中起作用，但对多胺代谢在控制肌肉干细胞细胞命运中的作用知之甚少。

异常的代谢重组会产生病理后果。现有报告表明，随着年龄的增长，多胺代谢会减少，在人类流行病学研究中，饮食中多胺的摄取与心血管和癌症相关死亡率的降低相关。在衰老过程中，肌肉质量和力量的逐渐下降是由于SC的激活缺陷和自我更新减少。然而，目前尚不清楚衰老的SC是否会在代谢方面(例如，在多胺代谢方面)与年轻的SC不同，以及这是否构成了它们在衰老过程中受损激活的基础。

研究阐述亚精胺作为一种调节性代谢物，通过产生假想的eIF5A来促进小鼠SC激活和肌肉再生。在机制上，研究发现eIF5A在SC激活过程中选择性地翻译Myod mRNA。MyoD长期以来被用作SC激活的分子标记，但MyoD是否在功能上是SC激活所必需的尚不清楚。研究发现MyoD通过eIF5A介导的翻译控制在SC激活中起关键作用。总之，研究发现不仅提示了肌源性谱系特异性转录因子MyoD在肌源性发育过程中的新作用，而且可能进一步提供了eIF5A在发育过程中通过选择性翻译细胞谱系特异性转录因子(TFs)来决定谱系规范和细胞命运的一般机制。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41421-024-00712-w