影响妊娠期促甲状腺激素检测因素的案例分析

前 言

甲状腺激素是人体生长发育所必需的，它在促进骨骼、神经和生殖系统的发育方面起着至关重要的作用。妊娠对甲状腺及其功能影响深远。在临床工作中，异常的甲功检测结果并不少见，面对这种情况，我们应该多角度全方面的去分析可能的原因。不仅要考虑实验室检测因素，更需要重视患者自身依从性。

案例经过

病例一：

患者A女，27岁，2020年7月3日因“停经4+月，要求建卡。”就诊于我院妇科。

既往否认高血压、糖尿病、心脏病、甲状腺功能异常等病史，否认传染病、手术外伤史，个人史无殊。否认食物、药物过敏史及输血史。婚育史：已婚2-0-0-2。月经史：周期5-7/30天，量中，无痛经，行经如常。否认家族史

诊断：正常妊娠监督，妊娠合并贫血。

实验室检查：FT3 4.38pmol/L、FT4 12.6 pmol/L、TSH 2.93 mIU/L、TGAB 19.4 IU/mL、TPOAB 459 IU/mL ↑、TG 1.81 mmol/L↑ 。余未见明显异常。

随访：每两周一次来我院产科规律复诊。

2020年8月5日于我院产科复诊，查TSH 3.17 mIU/L，嘱患者内分泌科就诊，测得FT3 3.68 pmol/L、FT4 10.5 pmol/L↓ 、TGAB 14.4IU/mL、TPOAB 319 IU/mL ↑，诊断：甲状腺功能检查的异常结果。予左甲状腺素钠片（优甲乐）19μgqd po治疗。

2020年8月19日于我院内分泌科复诊，查FT3 3.92pmol/L、FT4 11.7 pmol/L ↓ 、TSH 3.74mIU/L。甲状腺颈部超声示：双侧甲状腺未见明显占位，双侧颈部见淋巴结。诊断：正常妊娠监督，甲状腺功能检查的异常结果，高危妊娠监督。继予当前优甲乐19μgqd po方案治疗。

病例二：

患者B女，28岁， 2020年7月27日因“停经1+月。”就诊于我院妇科。

既往否认高血压、糖尿病、心脏病、甲状腺功能异常等疾病。曾因 ”停经2+月，检查发现胚胎停止发育4天“于2018年11月5日入我院妇科。诊断：稽留流产、瘢痕子宫。

否认传染病史，手术史：2014年行剖宫产史，2015年人流一次。于2018年11月6日行息隐+米索药流，2018年11月9日在B超引导下行清宫术。否认食物、药物过敏史及输血史。婚育史：已婚，1-0-1-1，月经史：周期4-5/30天，量中，无痛经，行经如常。否认家族史

实验室检查：甲状腺功能示：FT4 13.4 pmol/L、TT4 101 nmol/L、TSH 4.69 mIU/L↑、TPOAB 46 U/mL↑，余未见明显异常。

诊断：甲状腺功能减退，妊娠状态。予优甲乐 25 μg qd po治疗。

随访：2020年8月5日于我院内分泌科复诊，查FT3 4.41 pmol/L，FT4 13.5 pmol/L，TSH 4.09 mIU/L，TGAB 1179 IU/mL↑，TRAB ＜0.8 IU/L，血脂、血糖未见明显异常。甲状腺颈部超声示：双侧甲状腺实质回声欠均匀稍增粗。嘱患者将优甲乐改为50 μg qd po。

2020年8月19日于我院内分泌科复诊，查FT3 4.40 pmol/L，FT4 12.8 pmol/L，TSH 4.09 mIU/L，TGAB 1189 IU/mL↑，TPOAB 52.3 IU/mL↑。

案例分析

我们反思为何案例一中患者进行19μgqd po，以及案例二中患者进行了25μg qd po方案治疗后复查TSH不减反增？

检验分析

一、首先确认实验室结果的准确性

我们立即回顾实验室2020年8月份TSH检测的质量控制。我科检验人员均认真完成各项质量与安全管理任务，每日完成室内质控，严格遵守质控规则，迅速、仔细的分析和处理失控，做好工作记录。8月TSH均无失控。

8月20日我们立即将2位患者2020年8月19日血清送至外院检验科进行室间比对，使用同样型号的仪器、同样的检测方法检测TSH。测得结果如表1所示，根据以上结果可排除实验室操作误差。

表1 不同实验室TSH比对结果

二、影响TSH检测的因素

TSH检测最常见的影响因素有：种族、年龄、性别、吸烟状态、饮食及用药等。此外，容易被忽视的还有生物素、HCG及TSH分泌节律性等因素。

1、生物素的影响：

我院检验科使用罗氏e801，采用竞争法原理，电化学发光法（ECLIA）定量检测TSH：待测样本中的TSH与三联吡啶钌（Ru(bpy)32+）标记的单抗和生物素标记的单抗结合生成抗原抗体复合物。该复合物与亲和素包被的磁珠结合，吸附于检测室（Cell）电极表面，经氧化还原反应，三联吡啶钌与三丙胺（TPA）作用释放光子，以光信号的强弱定量标本中检测物的含量。

2016年SebastianKummer， M.D.等人在NEJM发表了一篇案例报道：6名儿童因遗传性代谢病接受生物素治疗，常规检查时所有患者的实验室检查结果均提示Graves病。然而这些患者停用生物素后，TSH和FT4水平在24-48小时后恢复正常，而TRAb的水平需7天才能恢复正常。

该报道还指出，造成这种误导性实验结果的主要原因是生物素对普遍用于检测甲状腺功能相关激素的“生物素-链霉亲和素”免疫检测方法的影响。这种误导性的实验结果导致不必要的抗甲状腺治疗，从而引起难以发现的甲状腺功能减退，可能造成危害。因此，生物素对免疫指标检测的影响不容忽视。

2、HCG的影响：

妊娠早期胎盘分泌HCG增加，HCG因其α亚单位与TSH相似，具有刺激甲状腺的作用，从而抑制TSH分泌，使血清TSH水平降低20%-30%。一般HCG每增高10000IU/L，TSH降低0.1mIU/L。

血清HCG水平升高及TSH水平降低发生在妊娠8-14周，妊娠10-12周是TSH下降的最低点。妊娠早期血清FT4因HCG的作用而升高，可高于普通人群参考区间上限，妊娠中期和晚期FT4逐渐下降，与普通人群相比，FT4下限在妊娠中期下降约13%，妊娠晚期下降约21%。

3、TSH的生理变化：

TSH是由腺垂体嗜碱细胞中的S细胞分泌的调节甲状腺功能的主要激素，半衰期60min。TSH呈脉冲式释放，每2-4小时出现一次波动，日周期变化为清晨高而午后低，具有昼夜节律性。对于类似受昼夜节律性影响的项目，应该尽量在同一个时间段采集样本，其参考价值才更大。

临床分析

确诊甲减后需采用甲状腺素替代治疗，常用制剂有左甲状腺素钠，该药物作用较长（半衰期为7天）而稳定，被列为首选。在起始甲状腺素治疗后4-6周测定TSH和甲状腺激素水平，并根据TSH水平调整剂量。

1. 甲状腺素治疗是否足量、足疗程？

2017年ATA发布的《妊娠期及产后甲状腺疾病的诊断和管理指南》推荐甲状腺功能减退的孕妇应服用抗甲状腺药物治疗后约每4-6周检测一次FT4、TT4和TSH水平[10]，尤其监测其TSH水平并应相应调整甲状腺素的剂量，使其目标TSH水平在参考范围的下限至2.5mIU/L之间。起始治疗剂量从每日1-2μg/kg开始。

案例一中患者A经优甲乐19μgqd po治疗4周后于2020年9月2日至我院内分泌科复诊，查FT3 3.91pmol/L、FT4 12.7pmol/L、TSH 1.49mIU/L。因此考虑8月19日时仅用药2周未达用药疗程，或剂量不足，导致甲状腺功能暂无明显变化。而案例中患者B同样于2020年9月2日至我院复查FT3 4.58pmol/L，FT4 16.6pmol/L，TSH 1.84mIU/L（详见下表2-3）。

表2 患者A经甲状腺素治疗前后甲状腺功能变化

表3 患者B经治疗前后甲状腺功能变化

2. 对于孕妇这一特殊群体，用药顾虑较大，依从性稍差，故应询问患者是否遵医嘱按时、按量服药，并做健康宣教。

知识拓展

一、妊娠期甲状腺功能生理性变化特点

妊娠期间体内发生的生理水平变化会影响甲状腺功能，约有15%的妊娠女性患有不同程度的甲状腺功能异常，其中甲状腺功能减退尤为常见。

研究表明，每1000例妊娠中并发2-10例明显的甲状腺功能减退症。甲状腺功能减退的临床表现为非特异性，易与常见的孕期表现混淆，如疲劳、便秘、冷耐受不良，肌肉痉挛，体重增加等。其他临床表现还包括水肿、皮肤干燥、脱发和深腱反射松弛期延长。

甲状腺肿可能存在，也可能不存在，在患有桥本甲状腺炎（又称桥本病）或生活在地方性碘缺乏地区的妇女中更容易发生。研究证实明显的未治疗的母亲甲状腺功能减退症会增加低出生体重以及子代神经心理发育受损的风险。且已证实母亲亚临床甲状腺功能减退也与早产、胎盘早剥、严重的先兆子痫和妊娠糖尿病的发生率增加相关。

孕早期，随着雌激素的增加TBG随之增加，且与TSH有相似α亚基的HCG的刺激下共同导致甲状腺激素T3、T4增高，负反馈调节使TSH轻度下降。

孕中晚期，因母体血容量的增加带动肾小球率过滤增加，导致碘的丢失或稀释，以及胎盘中III型脱碘酶对T3、T4的灭活等，使得TSH由基线逐渐升高。故解释妊娠期孕妇甲状腺功能检查结果时应考虑这些生理变化（见下图）。

图1 随妊娠周期进展TSH的变化趋势

二、妊娠期评估甲状腺功能的化验室指标

TSH和甲状腺激素的水平均用于诊断妊娠甲状腺疾病。在下丘脑-垂体功能正常的情况下，甲状腺激素的微小变化即能影响TSH发生较大变化。且THS不易受结合蛋白的影响，故它是评估甲状腺功能的首选筛查指标。

当TSH水平异常高或低时，应进行随访游FT4水平，以确定是否存在明显的甲状腺功能障碍。2017年美国甲状腺协会（AmericanThyroidAssociation，ATA）发布的《妊娠期间和产后甲状腺疾病的诊断和管理指南》中指出应建立当地人群妊娠三期血清TSH参考范围，TSH应控制在妊娠特异性参考范围的下半部分，如没有该范围，合理的TSH目标应控制在低于2.5mIU/L。

中华医学会内分泌学会发布的2017年版《成人甲状腺功能减退症诊治指南》沿用了2011年版指南的TSH目标值，即妊娠早期0.1-2.5mIU/L、中期0.2-3.0mIU/L、晚期0.3-3.0mIU/L。而我国暂无可用的妊娠期甲状腺激素参考范围[12]。

案例总结

妊娠期甲状腺会发生巨大的生理性变化，如何正确评估妊娠期甲状腺功能，需注意以下几点：

了解妊娠各期甲状腺激素变化特点，参考指南推荐的甲状腺激素检测的参考范围。

了解TSH分泌的节律特点，尽量在同一个时间段采集样本，其参考价值才更大。

了解影响甲状腺功能检测的因素，如年龄、性别、吸烟状态、饮食及用药等，同时了解检测方法的干扰和局限性。

了解患者用药是否规范，是否足量、足疗程，对于依从性较差的患者进行宣教。

专家点评

检验结果受到多方面因素影响，包括生理因素、时间因素、饮食因素、药物因素等。本案例比较全面的分析了妊娠期妇女这一特殊人群甲状腺检验结果可能受到的影响问题，提示临床医师平时工作中遇到有疑惑的检验结果时，需加强与检验科的沟通协作。

（龚倩 复旦大学附属中山医院青浦分院检验科主任 主任技师）