Science重磅:无需取出T细胞,体内实现CAR-T治疗!只需一针mRNA治心衰!
2022-09-24 上海细胞治疗工程技术研究中心 上海细胞治疗工程技术研究中心
mRNA仅在T细胞内存活了不到一周时间,但成功地重新编程了大量T细胞,使小鼠的心脏纤维化显著减轻,恢复大部分正常心脏的功能。
CAR-T细胞技术的运用,目前主要集中在癌症领域。这种新型免疫疗法的设想,最初由宾夕法尼亚大学Carl June教授提出,于2017年获得FDA批准,为白血病、淋巴瘤等癌症的治疗做出了巨大的贡献。
可以说,CAR-T疗法是由肿瘤研究领域孕育而生的。CAR-T产品,一度被认为是“抗癌神药”,给无数深渊中的病人带去了希望。
在以往的研究中,CAR-T疗法的操作往往十分复杂。需要先将患者的T细胞从体内取出来进行基因重编程,培养出CAR-T细胞后再送回患者体内发挥作用。整个过程,不仅程序复杂,而且价格昂贵,使很多患者对“120万一针的天价抗癌药”望而却步。
2022年1月6日,美国宾夕法尼亚大学Perelman医学院研究人员在Science上发表的“CAR-T cells produced in vivo to treat cardiac injury”研究。该研究创新性地向小鼠体内注射mRNA制剂,对患心衰的个体进行体内T细胞的重新编程,实现CAR-T治疗,成功减少了小鼠心脏的纤维化,修复心脏的功能。
图源:Science
该研究的“爆点”在于,省略了“取出T细胞”的过程,仅需一次注射,就能直接在体内完成CAR-T细胞疗法,省事又省钱。此外,CAR-T疗法一直以来的主要运用领域是肿瘤,而本研究却实现了对心衰的治疗。
在这项研究中,研究团队设计了一种基于mRNA的瞬时CAR-T细胞技术。整个CAR-T疗法在体内是如何实现的呢?
在T细胞的修饰过程中,无论是传统还是创新方法,都需要用到治疗性的mRNA。研究学者通过修饰核苷、合成“帽子(capping)”、加长Poly-A尾来稳定mRNA,并使用密码子优化来增强其作用,来对T细胞进行基因改造,使T细胞表达嵌合抗原受体。
接下来,要轮到我们的主角——脂质纳米颗粒(LNPs)登场。LNP使得上述的过程可以在体内进行,并将CAR-T细胞限制为“瞬时形态”。
LNP可以理解为mRNA的“有目的地的交通工具”,研究学者直接将靶向的抗体修饰在LNP的表面,LNP包裹着mRNA将其运往特定的T淋巴细胞。当LNP进入T细胞后,会释放出mRNA,对T细胞进行基因编程,使其成为有功能的CAR-T细胞。CAR-T细胞被赋予了特异性,可以靶向成纤维细胞活化蛋白(FAP),攻击活化成纤维细胞。
图源:Science
事实上,早在2019年,该研究团队便发现,标准的CAR-T疗法可以在心脏衰竭中发挥作用。在心衰小鼠模型中,CAR-T细胞可以靶向过度活跃的心脏成纤维细胞,帮助小鼠心脏恢复功能。
图源:Nature
然而,标准的CAR-T疗法无法运用于治疗人类的心脏纤维化疾病。成纤维细胞是人体内非常重要的一类细胞,参与伤口愈合过程。经过基因重编译的T细胞,会一直攻击成纤维细胞,并在人体内存活数月甚至数年。也就是说,CAR-T细胞的“持久性”使它持续发挥“抗纤维化”的作用,虽然改善了心脏功能,但也会影响伤口愈合。
但是,在本次的研究中,研究者克服了CAR-T细胞的“持久性”,完成瞬时抗纤维化,这也催化了“体内CAR-T疗法”的产生!
通过使用LNP,研究者将mRNA完全限制在细胞质内,使其无法进行基因组整合。同时,由于mRNA并未被整合到T细胞的DNA上,而是留存在胞质中,所以在细胞分裂的过程中,mRNA会被不断稀释,使得CAR-T细胞的存在是暂时的,解决了“持久性”的问题。
因此,mRNA仅在T细胞内存活了不到一周时间,但成功地重新编程了大量T细胞,使小鼠的心脏纤维化显著减轻,恢复大部分正常心脏的功能。
图源:Science
这篇论文的通讯作者之一Jonathan A. Epstein教授在谈及文章的创新之处时表示,“这项研究最引人瞩目的突破点在于,为不同的临床需求设计特定的T细胞,而且不必将T细胞从体内取出。”
虽然目前为止该项技术还处于动物实验阶段,研究人员也在继续测试这种基于mRNA的瞬时CAR-T细胞技术的可靠性,但希望将来这项技术可以成功开始临床试验,造福更多心衰甚至癌症患者。
参考文献:
https://www.science.org/doi/10.1126/science.abm0594
https://www.science.org/doi/10.1126/science.abn0851
作者:上海细胞治疗工程技术研究中心
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