80%肺癌患者肿瘤缩小！《柳叶刀-肿瘤学》吴一龙共同领衔：新方案解决一线靶向治疗耐药后难题

在对EGFR-TKI耐药的EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，MET扩增发生率可高达近2/3，是靶向治疗耐药的常见驱动因素。而且，相比前两代EGFR靶向药，MET扩增更常见于三代EGFR靶向药奥希替尼治疗的患者中。目前，奥希替尼已成为EGFR突变患者的一线治疗选择，但患者耐药后的治疗选择还很有限，以铂类化疗为主。

同时抑制MET扩增和EGFR的策略有望改善耐药后治疗。日前，广东省肺癌研究所、广东省人民医院吴一龙教授联合韩国首尔大学学者共同领衔的国际合作研究团队在《柳叶刀-肿瘤学》发表重要成果。INSIGHT 2试验结果显示，对于存在MET扩增的EGFR突变且靶向治疗耐药的NSCLC患者，tepotinib（一款高选择性MET抑制剂）联合奥希替尼表现出良好的疗效和可接受的安全性，这种口服靶向治疗方案有潜力替代化疗。

截图来源：The Lancet Oncology

INSIGHT 2试验是一项开放标签的2期试验，在全球17个国家的179个医学中心开展，纳入了128例晚期或转移性EGFR突变NSCLC患者（74例[58%]女性，54例[42%]男性），这些患者在一线奥希替尼治疗后出现进展（一线治疗中位时间为15.4个月），且检测确认存在MET扩增，检测方式为组织活检荧光原位杂交（FISH）检测（该方法为目前金标准）或液体活检二代测序。患者口服500 mg tepotinib + 80 mg奥希替尼，均为每日一次。

试验主要终点为客观缓解率，在经FISH检测确认MET扩增、接受联合治疗且随访至少9个月（中位随访时间12.7个月）的98例患者中进行评估，确认的客观缓解率为50.0%（49/98），这49例患者均为部分缓解，没有患者完全缓解，中位缓解持续时间为8.5个月。此外，13例（13%）患者病情稳定至少6周，在77例（79%）患者中观察到肿瘤缩小。

▲主要终点分析中，98例患者的缓解情况（图片来源：参考资料[1]）

从MET扩增特点来看，MET 基因拷贝数≥10的患者客观缓解率更高（56.6% vs 42.2%），MET/CEP7比值≥2的患者客观缓解率也高于平均水平（56.3% vs 44.0%）。

此外，在24例同时通过FISH检测和液体活检二代测序确认MET扩增的患者中，客观缓解率为54.8%。

探索性分析中还观察到，24例基线存在脑转移的患者中，颅内疾病控制率高达79.2%，其中29.2%患者（7/24）客观缓解（6例完全缓解，1例部分缓解），50%患者（12/24）疾病稳定。

截至数据统计，中位无进展生存期为5.6个月，治疗6个月和9个月时的无进展生存率分别为48%和30%；中位总生存期为17.8个月，治疗6个月和9个月时的总生存率分别为81%和71%。此外，患者的总体健康相关生活质量得到维持，咳嗽和疼痛得到改善。

进一步分析潜在影响疗效的基因变异因素发现，同时出现EGFR Cys797突变、RAS或BRAF突变、ALK融合为疗效不佳的潜在预测因素，继发性MET突变似乎与获得性耐药有关。

安全性分析在所有至少接受了一剂研究药物的患者中进行。这一口服组合疗法显示出可控的安全性，由于治疗相关不良事件导致的停药率很低。最常见的3级或以上治疗相关不良事件包括外周水肿（5%[6/128]）、食欲减退（4%[5/128]）、心电图QT间期延长（4%[5/128]）和肺炎（3%[4/128]）。13%（16/128）患者报告了严重的治疗相关不良事件。研究者认为4例（3%）患者的死亡可能与任一试验药物有关，死因包括肺炎、血小板计数减少、呼吸衰竭和呼吸困难。

总体而言，这项研究为奥希替尼一线治疗后耐药的EGFR突变NSCLC患者带来了口服治疗方案的希望，有望减少注射治疗负担，解决这一患者群体的未满足需求。

参考资料

[1] Yi-Long Wu, et al., (2024). Tepotinib plus osimertinib in patients with EGFR-mutated non-small-cell lung cancer with MET amplification following progression on first-line osimertinib (INSIGHT 2): a multicentre, open-label, phase 2 trial. The Lancet Oncology, DOI: 10.1016/S1470-2045(24)00270-5

[2] 中华医学会病理学分会, 国家病理质控中心, 中华医学会肿瘤学分会肺癌学组, 等.  非小细胞肺癌MET临床检测中国专家共识 [J] . 中华病理学杂志, 2022, 51(11) : 1094-1103. DOI: 10.3760/cma.j.cn112151-20220606-00491.