Cell子刊：上海交通大学研究表明肠道菌群模式显著影响原发性胆道胆管炎的治疗反应！

原发性胆管炎(PBC)是一种进行性自身免疫性肝病。对熊去氧胆酸(UDCA)的不充分反应会导致向终末期肝病进展的高风险。肠道生态失调与PBC有关。

2024年9月20日，上海交通大学Tang Ruqi、马雄、肖潇共同通讯在Med在线发表题为“Gut microbiome pattern impacts treatment response in primary biliary cholangitis”的研究论文，该研究表明肠道菌群模式影响原发性胆道胆管炎的治疗反应。

研究表明，PBC基线宏基因组聚集成两个群落亚型，其特征是Clostridia分类群的丰度不同。与Clostridi^low菌群相比，Clostridi^high菌群与健康对照组更为相似。值得注意的是，Clostridi^low亚型患者的UDCA无反应率是Clostridi^high亚型患者的2倍(41%对20%，p = 0.015)。元基因组和代谢组数据的综合分析显示，两个元群落之间存在不同的功能模块和代谢活动。特别是，厌氧发酵和生物活性代谢物的产生，包括色氨酸衍生物和次级胆汁酸，对免疫调节和肠道屏障维持至关重要，在Clostridi^low亚型中显著减少。此外，UDCA只在Clostridi^high组中重新配置了粪便微生物和代谢谱。重要的是，微生物组亚型及其与UDCA反应的关联在两个独立的未接受治疗的PBC队列中是可重复的。该研究描述的基线微生物群模式可能有助于预测PBC的治疗结果，并促进个性化的治疗策略。

原发性胆道胆管炎(PBC)是一种进行性自身免疫性肝病，其特征是免疫介导的肝内小胆管破坏，存在疾病特异性抗线粒体自身抗体(AMAs)，主要见于女性。疾病的病理生理包括对胆道上皮细胞免疫耐受丧失、胆汁淤积、肝纤维化和最终肝硬化。管理PBC的主要挑战包括有限的治疗选择和高度可变的疾病表现和进展熊去氧胆酸(UDCA)是PBC的标准治疗方法，但在很大比例的患者中疗效不足，显著增加了他们的死亡风险或需要肝移植。这突出了一个关键的未满足的临床需求，即制定策略来预测UDCA的反应并指导PBC的分层干预。尽管已经尝试建立基于临床参数的预后模型，但这些方法对UDCA患者反应变异性的分子基础的了解有限。因此，在科学和临床领域，揭示治疗反应的生物学决定因素并阐明潜在机制至关重要。

肠道微生物群是一个复杂多样的生态系统，在人类健康和疾病中起着关键作用。多项研究表明，各种慢性肝病患者(如代谢功能障碍相关的脂肪变性肝病(MASLD)、自身免疫性肝炎和原发性硬化性胆管炎)存在肠道微生物失调。肠道微生物群也被认为是导致MASLD异质性表现的主要因素。越来越多的证据表明，肠道微生物群主要通过产生大量小分子和代谢物来调节宿主生理。这些化合物在宿主体内充当能量来源或信号分子，在宿主-微生物群相互作用中充当重要的中间体。虽然血液代谢组分析被广泛用于理解宿主-微生物群的串扰，但目前的研究表明，粪便代谢组可能解释肠道微生物群的更大差异，并且越来越被认为是肠道微生物活性的功能读数。

机理模式图（图源自Med）

之前的研究发现，与80名健康对照(HCs))相比，60名UDCA-naive PBC患者的微生物多样性减少，12个属的丰度发生了变化。然而，这些研究往往受到样本量小，由于缺乏霰弹枪宏基因组测序而限制分类分辨率，以及缺乏代谢组学数据的限制，阻碍了评估肠道微生物组对宿主的功能影响。此外，PBC中微生物生态失调的临床意义仍有待阐明。最近，在一项大型UDCA治疗的PBC队列中，发现微生物α多样性下降和胆汁酸解结菌的消耗与UDCA反应不足有关，这表明肠道微生物群在UDCA疗效中可能起作用然而，尚不清楚基线肠道微生物谱是否可以预测或影响治疗反应。剖析这一联系为PBC分层治疗方法的发展带来了希望，并有可能改善患者的预后。

该研究通过整合迄今为止最大的前瞻性PBC队列(132例UDCA-naive患者和131例HCC患者)的宏基因组学和非靶向代谢组学数据，定义了与UDCA治疗反应相关的肠道微生物模式，并提出了潜在的功能机制。此外，纵向分析确定了UDCA干预前后微生物组和微生物亚型代谢组的动态变化。最后，在两个独立的队列中验证了基线微生物模式。总之，该研究确定了PBC患者对UDCA治疗的不同反应的两种不同的微生物组模式，这可能有助于预测治疗效果。

参考消息：

https://www.cell.com/med/fulltext/S2666-6340(24)00334-9