阿哌沙班获批延迟的背后：拷问国内临床研究真实性

近日，FDA官网披露了阿哌沙班(apixaban) 过山车式的审批过程。FDA发布的文件显示，阿哌沙班获批过程被延迟9个月（这9个月包括处方药物使用权的审批延长时间＋FDA发布正式声明的时间），这 一延迟使得初定于2012年3月28日获得“处方药物使用权”的阿哌沙班，最终于2012年12月28日正式获得FDA批准。

尽管阿哌沙班的审批过程一波三折，但此前，阿哌沙班的新药批准在外人看来应该是理所当然，毫无悬念。作为近几年获批的第三个Ⅹ因子抑制剂，阿哌沙班与早前被批准上市的 Pradaxa (dabigatran)，Xarelto (rivaroxaban)属于同类抗凝药，可以降低非瓣膜性房颤患者的中风以及系统性血栓风险。尽管阿哌沙班是第三个上位的同类药物，但 ARISTOTLE临床试验的数据似乎表明，阿哌沙班的临床效果应该位列第一。在这些临床数据的鼓舞下，外界对于阿哌沙班充满期待。

在ARISTOTLE决定性临床试验结果公布和发表后，许多人预期新型抗凝药阿哌沙班（Eliquis，辉瑞和百时美施贵宝）将会成为一个重磅炸弹。在经 历了严格的审核之后，快速审批的希望破灭，阿哌沙班在FDA迟迟未获批准。最终该药的审批较原定的截止日期推迟了9个月，这是PDUFA日期延长 和FDA完全回复函双重作用的结果。

一位FDA官方写道：如果FDA在公司提交NDA之前发现这些错误，那么“我们会拒绝接受。”收到完全回复函后三个月，公司重新提交了NDA。FDA审评员随之得出结论，试验的主要结果有效，于是该药在2012年12月28日获得批准。

尽管在ARISTOTLE试验中，阿哌沙班与死亡率统计学显著性降低有关，但这个边缘性的结果（p=0.047）对FDA来说不够强大。“死亡率结果（全因死亡率的优势）不如主要终点和大出血结果那么强。”审评员称，并指出，FDA的统计学审评员计算出，华法林组只要少一例死亡就会否定掉阿哌沙班优势的统计学显著性。

一、审批延迟

但令人遗憾的是，关于ARISTOTLE试验的问题在6个月的审批过程中开始显露。主要问题包括：

1、中国临床数据存在造假

2012年1月，BMS告知FDA,他们在中国临床研究的数据可能存在造假。在接受FDA视察的过程中，BMS了解到一位临床试验中心的高级管理员与另一位临床监查员，通过改变原始记录来掩盖违反药物临床试验管理规范的证据。

BMS 在12年1月向FDA进一步说明了存在的问题，并提交了研究结果更为详细的信息。2月15日，FDA要求BMS提交更多的信息，包括他们在1200个研究 中心所起的作用以及在中国临床研究数据监管中更多的信息。最终，阿哌沙班的处方药物使用权批准时间被延迟3个月。此外， OSI建议在进行临床研究分析时，不再采纳中国36个研究中心中24 个的数据。

2、药物分配存在问题

受试者在临床试验中收到的药物存在错误分配的可能，而这会导致相当大的麻烦。在试验中，受试者要么可能会收到两个活性药物，这样受试者就处于高出血风险，要么是两个安慰剂，受试者就会处于高中风风险。

ARISTOTLE临床研究中的药物分配差错不仅让人关注这是否会影响到结果，而且还导致FDA审查员对临床试验监测和监督的质量提出质疑。

二、药企损失

这些问题导致阿哌沙班延迟获批9个月，撇开一再延迟给药企形象和阿哌沙班可能带来的种种冲击，单从盈收方面，药企就蒙受了不小的损失。拿其同类产品达比加群 进行简单的对比，2008年达比加群上市，2009年的销售额为1亿美元。那么9个月大概意味着9000万美元的损失。事实上，2010年达比加群的全球 销售额已经超预期翻倍增长，从这种角度看，或许这9个月导致的损失可能以亿计算。

三、舆论观点

阿哌沙班审批过程一经披露，舆论哗然。如果说药物分配出现问题，是因为从业者专业素养不够，那么数据造假再一次拉动人们在科研诚信方面紧绷的一根弦。在一致指责研究造假的同时，也有人质疑报道事件的真实性。实际上，这些问题在FDA公布的官方文件不难找到依据。也有人指出，这件事情让我们看到了我国临床研究中常见的“小问题”，比如：CRF填写不及时；EDC账号混用；PI很少亲自见病人；研究团队和设施不够；网速慢，把数据拷入安全无保证的u盘带回家录 EDC等等。且不说这些问题与数据造假的严重程度不能相提并论，单单从这些问题的潜在隐患来讲，也绝不能再是国内临床研究的“小问题”。

对于被披露的数据造假，情感上的难以接受往往会超越人们的理智，而这或许正是舆论分歧的所在。然而，与其维护那些经不起推敲的颜面，倒不如沉下心来反思国内的研究现状。

辉瑞和BMS发表了以下声明：

百时美施贵宝和辉瑞致力于在所有临床开发项目中实现最高水平的科学严谨性，并坚持临床试验质量管理规范的原则。为了答复FDA对Eliquis的完 全回复函，两家公司进行了大量的分析，以确认ARISTOTLE试验中尽管存在药品发放错误，但发生率非常低，不影响试验的结果测定。完全回复函中的问题 都已得到令FDA满意的解决，Eliquis在再提交PDUFA日期2013年3月17日之前，即2012年12月28日获得了FDA的批准。施贵宝和辉 瑞相信，FDA批准Eliquis降低以非瓣膜性房颤患者卒中和全身栓塞风险，这反映了Eliquis在该适应症方面临床数据的强度。

加州大学旧金山分校医学中心的心脏病专家Ethan Weiss高度相信，纠缠于死亡率问题会混淆视听。作为阿哌沙班的坚定支持者，他印象最深刻的是药物的安全性。在ARISTOTLE试验中，脑出血（抗凝 治疗最可怕的并发症）的发生率低与阿哌沙班相关，这就意味着“阿哌沙班是明显的赢家。”

相关链接：

FDA审批报告：http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2012/202155Orig1s000OtherR.pdf

数据造假及药物分配错误导致Eliquis获批延迟：http://www.elsevierbi.com/publications/pharmaceutical-approvals-monthly/18/6/emeliquisem-approval-delayed-by-fraud-dispensing-errors-in-pivotal-trial

FDA文件披露阿哌沙班过山车式的审批过程：http://www.forbes.com/sites/larryhusten/2013/06/21/roller-coaster-path-to-approval-for-eliquis-uncovered-by-fda-documents/