Nature Immunology：游走在抗炎和促炎间的巨噬细胞
2017-04-19 MedSci MedSci原创
这一研究更加现实的解释了巨噬细胞在不同的促炎和抗炎功能上的弹性。说明了巨噬细胞通过IFN-γ和IL-4同时刺激，维持促炎和抗炎功能上的弹性，有维持一定的基本细胞功能。又因为IFN-γ和IL-4刺激而激活的下游Stat1和Stat6蛋白的相互竞争抑制，维持动态平衡，又可以通过调控快速切换不同功能。这一研究对开发针对巨噬细胞的肿瘤免疫疗法有重要意义。
巨噬细胞（macrophages）通过IFN-γ或者IL-4刺激会表现出截然不同的功能。刺激了IFN-γ的巨噬细胞会分化成促进炎症的M1型巨噬细胞，刺激了IL-4会表现出抑制炎症的M2型巨噬细胞。这一功能上的多能性对于各种疾病有重要的意义，比如，在肿瘤组织中的巨噬细胞如果分化为M1型巨噬细胞就会促进机体的免疫细胞对于癌细胞的清除，相反如果巨噬细胞如果分化为M2型巨噬细胞就会抑制机体的免疫力。然而在实际情况中，巨噬细胞受多种细胞激素刺激，那么IFN-γ和IL-4的刺激所造成的M1型或者M2型巨噬细胞的分化不同相互之间有什么影响呢？两种刺激互不互相排他？有没有一种刺激更强于另一种？
在最新一期的Nature Immunology杂志中，研究人员Viviana Piccolo以及其同事报道了他们的发现，IFN-γ或者IL-4对于巨噬细胞的刺激会产生一定的相互抑制的作用。
研究人员首先采用高通量测序的方法，发现巨噬细胞在接受了IFN-γ或者IL-4的刺激后，会发生截然不同的基因表达特点。然而如果同时使用IFN-γ或者IL-4刺激巨噬细胞会产生对应的两种基因表达特点同时表达，但是因IFN-γ刺激所产生的基因变化会因为同时刺激了IL-4而产生一定的下调，同样受IL-4刺激所产生的基因变化会因为同时刺激了IFN-γ而产生一定的下调。这是因为IFN-γ或者IL-4分别刺激激活了Stat1或者Stat6这两种不同的转录因子蛋白，从而对对方的下游基因的表达产生了抑制。总体来说IFN-γ和IL-4所引起的基因表达特点是可以同时存在的，也因此使巨噬细胞在表现为M1或者M2型巨噬细胞上具有最大的弹性。
在转录调控上，没有一种调控机制是完全排他的。有一些基因表达特点不受另一种刺激的影响。一些受IFN-γ刺激而上调的基因即使是受到IL-4的刺激，也不改变其表达特征，比如ERK和AKT信号通路上的一些蛋白。同时刺激IFN-γ和IL-4时，IFN-γ所引起的基因变化的特征相比IL-4所引起的基因变化会更为明显一点，因为受IFN-γ刺激的影响，IL-4激活的转录因子Stat6蛋白的结合DNA的能力下降，具体的机制还不是很了解。相反，另一个受IL-4激活而产生功能的转录因子myc蛋白则不受IFN-γ刺激的影响。myc蛋白对于细胞的增殖有重要的作用，可能是为了保障巨噬细胞在维持M1或者M2型弹性的同时仍能够保障正常的细胞增殖。
受IFN-γ刺激而激活的Stat1和受IL-4刺激而激活了的Stat6之间的相互抑制，可能是因为Stat1能够转录一些调控蛋白，来调控由Stat6蛋白转录的一些蛋白。同样Stat6蛋白也能够结合一些DNA片段，表达一些蛋白来调节Stat1转录基因的。并且有很多的DNA片段附近能够同时结合Stat1和Stat6，造成结合DNA的空间竞争。
这一研究更加现实的解释了巨噬细胞在不同的促炎和抗炎功能上的弹性。说明了巨噬细胞通过IFN-γ和IL-4同时刺激，维持促炎和抗炎功能上的弹性，有维持一定的基本细胞功能。又因为IFN-γ和IL-4刺激而激活的下游Stat1和Stat6蛋白的相互竞争抑制，维持动态平衡，又可以通过调控快速切换不同功能。这一研究对开发针对巨噬细胞的肿瘤免疫疗法有重要意义。
原始初始：
Viviana Piccolo, Alessia Curina, Marco Genua, et al. Opposing macrophage polarization programs show extensive epigenomic and transcriptional cross-talk. Nature Immunology 18, 530–540 (2017) doi:10.1038/ni.3710
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#促炎#
45
#Nat#
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不错，做笔记了
77
对肿瘤同样如此，M1与M2可能一个是天使，一个是魔鬼！
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