CLIN CANCER RES：FGFR1过表达肺癌原发耐药机制
2017-09-23 MedSci MedSci原创
鳞状细胞癌中常见8p12-p11过表达。受体络氨酸激酶成纤维细胞生长因子受体1（FGFR1）是这类过表达最突出的靶点。因此，临床上使用抑制FGFR的小分子治疗FGFR1过表达鳞状细胞肺癌。但是只有约11%这类FGFR过表达肿瘤对单药FGFR抑制有反应。许多肿瘤表现出肿瘤缩小不足，同时存在耐药肿瘤细胞。CLIN CANCER RES近期发表了一篇文章，研究FGFR抑制耐药可能的机制。
鳞状细胞癌中常见8p12-p11过表达。受体络氨酸激酶成纤维细胞生长因子受体1（FGFR1）是这类过表达最突出的靶点。因此，临床上使用抑制FGFR的小分子治疗FGFR1过表达鳞状细胞肺癌。但是只有约11%这类FGFR过表达肿瘤对单药FGFR抑制有反应。许多肿瘤表现出肿瘤缩小不足，同时存在耐药肿瘤细胞。CLIN CANCER RES近期发表了一篇文章，研究FGFR抑制耐药可能的机制。
作者使用肺癌细胞系DMS114和H1581进行研究。两种细胞系均对三种不同的FGFR抑制剂高度敏感，但是在治疗过程中出现持续的残余肿瘤细胞活性，这种现象表明存在药物耐药的肿瘤细胞亚群。作者通过使用高剂量FGFR抑制剂处理肿瘤细胞分离出这类亚群。研究结果表明，FGFR抑制剂耐药细胞是交叉耐药的，其特征为持续的MAPK通路活化。在耐药的H1581细胞中，作者发现了NRAS过表达和DUSP6缺失，这些导致MAPK通路活化。作者进一步研究发现人原发FGFR1过表达鳞状细胞肺癌标本亚克隆NRAS过表达。与之相反，耐药的DMS114细胞表现出MET转录上调，促进MAPK通路再活化。作者认为合理的药物联合治疗可以使FGFR抑制剂耐药的细胞再度敏感。
文章最后认为，FGFR1过表达肺癌原发耐药机制有多种，可以通过合理的联合用药提高FGFR抑制剂治疗效果。
原始出处：
Florian Malchers,Meryem Ercanoglu,et al.Mechanims of Primary Drug Resistance in FGFR1-Amplified Lung Cancer.CLIN CANCER RES.September 2017 doi:10.1158/1078-0432.CCR-17-0478
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