Nat Med：老药新用，伏硫西汀可能用于治疗胶质母细胞瘤
2024-09-22 MedSci原创 MedSci原创
胶质母细胞瘤是星形细胞肿瘤中恶性程度最高的胶质瘤。肿瘤位于皮质下，多数生长于幕上大脑半球各处。呈浸润性生长，常侵犯几个脑叶，并侵犯深部结构，还可经胼胝体波及对侧大脑半球。发生部位以额叶最多见。胶质母细
胶质母细胞瘤是星形细胞肿瘤中恶性程度最高的胶质瘤。肿瘤位于皮质下，多数生长于幕上大脑半球各处。呈浸润性生长，常侵犯几个脑叶，并侵犯深部结构，还可经胼胝体波及对侧大脑半球。发生部位以额叶最多见。胶质母细胞瘤生长速度快，70%～80%患者病程在3～6个月，病程超过1年者仅10%。病程较长者可能由恶性程度低的星形细胞瘤演变而来。有研究发现原发性胶质母细胞瘤与继发性胶质母细胞瘤的分子发生机制不同。原发性胶质母细胞瘤的分子改变以表皮生长因子受体（EGFR）的扩增与过量表达为主，而继发性胶质母细胞瘤则以p53的突变为主。
在一项发表于《自然-医学》的最新研究中，苏黎世联邦理工学院Berend Snijder教授领导的团队带来了一项进展。通过大规模药物筛选，研究团队发现，已经获批上市的抗抑郁药伏硫西汀（vortioxetine）在实验室展现出对抗胶质母细胞瘤的潜力。
在这项研究中，作者使用了苏黎世联邦理工学院此前开发的一种筛选平台——Pharmacoscopy。通过这项技术，研究团队可以同时在来自人类癌症组织的活细胞上测试数百种活性物质。他们的研究对象主要集中在能够穿过血脑屏障的神经活性成分上，包括抗抑郁药、帕金森病药物和抗精神病药物等。他们共对40名患者的肿瘤组织测试了多达130种药物。为了确定哪些物质对癌细胞有影响，研究人员结合使用了成像技术和计算机分析。
筛选结果表明，部分抗抑郁药对肿瘤细胞有出乎意料的治疗潜力。这些药物在快速触发信号级联时效果尤其好，这对神经元祖细胞很重要，但也会抑制细胞分裂，这样的特质恰好有助于抑制肿瘤生长。其中，伏硫西汀是对抗胶质母细胞瘤最为有效的抗抑郁药。
研究团队还使用计算机模型测试了超过100万种物质对胶质母细胞瘤的有效性。他们发现，神经元和癌细胞的联合信号级联起着决定性作用，这也解释了为什么只有部分神经活性药物有效。
最后，研究团队在胶质母细胞瘤小鼠模型身上测试了伏硫西汀。该药物在这些试验中也表现出良好的疗效，尤其是与目前的标准治疗相结合时，治疗效果更显著。
目前，研究团队正计划开展两项临床试验，检验伏硫西汀对胶质母细胞瘤患者的治疗效果，并且尝试通过Pharmacoscopy为不同患者进行精准药物选择。
梅斯医学编辑发现，在今年3月份，美国华盛顿大学一个研究团队有类似的发现，伏硫西汀可抑制恶性胶质母细胞瘤细胞生长，研究结果发表在MicroPubl Biol.上。遗憾的是该实验室因为经费被迫关闭，通讯作者也入职了Optispan Inc.公司。本项研究采用体外细胞模型发现伏硫西汀对两种 胶质母细胞瘤 U251 和 T98G细胞株具有较强的抗癌潜力。
图 (A) 伏硫西汀的分子结构 (B) 药物对胶质母细胞瘤细胞系的影响的筛选描述。通过 CCK-8 评估 U251 (C) 和 T98G (D) 胶质瘤细胞中的细胞活力。 (E) 在 U251 细胞中进行克隆形成试验。实验后，用结晶紫染色细胞，干燥并拍照。 (F) 伏硫西汀在 24 和 48 小时对胶质母细胞瘤细胞迁移能力的影响。显示的值为来自三个独立实验的平均值和标准差。
梅斯医学编辑认为，从上图可以看出在10µM剂量下，就能达到半数杀灭的效果，这个剂量具有临床应用潜力。这项研究与本文的研究采用不同的方法发现了类似结果，这进一步增大了伏硫西汀的应用潜力。
当然，作为伏硫西汀的明确机制是一种5-羟色胺受体调节剂，是否意味着这类药物都有可能具有潜力，这是值得探讨的科学问题。
另外，最新还有一项研究发现伏硫西汀可能通过激活PI3K/Akt/CREB/BDNF信号通路，从而减轻自身免疫性脑炎的作用。这些研究显示出伏硫西汀强大的潜在价值。
原始出处：
Lee S, Weiss T, Bühler M, Mena J, Lottenbach Z, Wegmann R, Sun M, Bihl M, Augustynek B, Baumann SP, Goetze S, van Drogen A, Pedrioli PGA, Penton D, Festl Y, Buck A, Kirschenbaum D, Zeitlberger AM, Neidert MC, Vasella F, Rushing EJ, Wollscheid B, Hediger MA, Weller M, Snijder B.High-throughput identification of repurposable neuroactive drugs with potent anti-glioblastoma activity.Nat Med. 2024 Sep 20. doi: 10.1038/s41591-024-03224-y
Devare MN, Kaeberlein M.An anti-depressant drug vortioxetine suppresses malignant glioblastoma cell growth.MicroPubl Biol. 2024 Mar 25;2024:10.17912/micropub.biology.001173. doi: 10.17912/micropub.biology.001173
Shafiek MS, Mekky RY, Nassar NN, El-Yamany MF, Rabie MA.Vortioxetine ameliorates experimental autoimmune encephalomyelitis model of multiple sclerosis in mice via activation of PI3K/Akt/CREB/BDNF cascade and modulation of serotonergic pathway signaling.Eur J Pharmacol. 2024 Nov 5;982:176929. doi: 10.1016/j.ejphar.2024.176929
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学习了，谢谢分享
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