肝素诱导的血小板减少，你了解多少？

抗磷脂综合征（APS）的孕妇需要接受低分子肝素治疗，由于肝素有诱导血小板减少的副作用，同时APS本身也可以导致血小板减少，因此，当接受肝素治疗的APS患者发生血小板减少时需要鉴别究竟是疾病本身所致还是药物所致，这对于后续的治疗至关重要。本文主要对肝素诱导的血小板减少（HIT）及抗磷脂综合征的相关性以及二者的鉴别进行总结。

在应用肝素治疗后出现的血小板下降称为HIT，临床上分为Ⅰ型和II型。接受肝素(普通肝素和低分子肝素)治疗患者的总体发生率约为0.6- 0.8%，其中普通肝素（UFH）的发生率为3%，低分子肝素（LMWH）的发生率约为0.2%。

与肝素的分子量大小、肝素的种类和给药途径有关。LMWH诱发HIT的发生率较UFH低5-10倍；接受牛肝素治疗的患者较猪肝素HIT抗体检出率高。静脉注射肝素发生HIT的几率高于皮下注射。外科手术，尤其心脏和骨科手术，高龄，女性患者发生HIT的风险高。

I型为非免疫机制(肝素直接结合血小板，使之聚集而减少)；II型为免疫机制介导：血小板因子4（PF4）和肝素形成的复合物（PF4/H），与抗体结合后导致血小板激活，新生血栓形成。

通常发生在肝素应用的1-4天，血小板数量轻度下降 (很少 <100 x 109/L)，即使不停用肝素，血小板也可在3天内恢复正常；主要发生在大剂量静脉应用时。II型表现为血小板数量明显下降 (> 50%)，通常50，000 - 80，000 /mm3，小于5%的患者血小板小于20000/mm3，通常发生在应用肝素后5-14 天，与肝素应用的剂量和给药途径无关。发生动静脉血栓形成的风险高，而出血少见。约29-57%的HIT患者可以出现血栓。其中静脉血栓高于动脉血栓，比例约为2.4：1-4：1。包括双下肢深静脉血栓，肺栓塞，静脉性坏疽，心肌梗死，卒中，肠系膜动脉血栓，肢体缺血或截肢。其他临床表现包括肝素注射部位皮肤坏死，急性血小板活化可以出现急性炎症反应 (发热等)。

包括血小板计数和血清学检查方法。血清学检查包括功能检测和免疫检测法。其中功能检测包括14C-血清素释放试验(5-羟色胺释放试验（SRA）和肝素诱导的血小板聚集实验(HIPA)。功能检测法特异性高，但是因为耗时长、对实验设备和技术要求高，限制了其广泛应用。免疫检测法包括酶联免疫吸附法(ELISA)和快速颗粒胶免疫法(PaGIA)，用于检测抗肝素-PF4复合物抗体或抗PF4与其他聚合离子复合物的抗体。 HIT诊断要点包括存在血小板减少和/或血栓；确定血小板减少与肝素应用的时间关系；除外其他原因所致的血小板减少。HIT的诊断主要依据4T临床评分系统，具体评分标准参见下表：4T评分低风险者(0~3分)，4T评分中度风险者(4~5分)，4T评分高度风险者(6~8分)

HIT一经确诊，首先应停用一切形式的肝素，改用直接凝血酶抑制剂和肝素样物质：例如  阿加曲班(asgatroban)、来匹卢定(lepirudin) 、达那肝素(danaparoid)或比伐卢定(bivalirudin)等。可以给予抗血小板、抗凝或促纤溶治疗，预防血栓形成。高度怀疑HIT时，如果尚未使用华法林，不推荐立即使用华法林来预防血栓形成，因为华法林可能加重血栓形成，引起肢体坏疽、皮肤坏死。如使用华法林治疗HIT相关的深静脉血栓，需在血小板计数恢复正常后方可使用。HIT患者出血情况少见，输血小板可能加重高凝状态、增加血栓形成的风险。

7.HIT与APS

APS与HIT具有相似的临床表现，二者均表现为血小板减少和血栓事件。同时具有相似的病生理机制，均为抗体介导，抗体针对蛋白抗原复合物，进而激活Fc受体，导致高凝和炎症。此外，文献报道APS患者可以检测到HIT抗体，HIT患者可以检测到aPL。 虽然二者有很多相似之处，但是APS合并HIT临床非常少见，仅有个案报道。文献报道APS合并HIT的临床表现为皮肤坏死，或其他血栓事件。LMWH引起孕妇发生HIT少见，在3项研究中1167例接受LMWH的孕妇只有1例发生HIT。Greer报道2777例接受LMWH治疗的孕妇无1例发生HIT。当遇到接受LMWH治疗的APS孕妇出现血小板减少时首先应考虑APS合并血小板减少。因为APS患者血小板减少的发生率高达29.6%，合并SLE的APS较原发性APS血小板发生率高 (43 vs 21%)。aPL相关的血小板减少通常程度轻（多在5万以上），仅有少数患者出现严重血小板减少。当患者发生严重血小板减少时需要考虑灾难性抗磷脂综合征（CAPS）可能。除了CPAS，APS很少发生出血。当APS患者血小板低于3万时，可按照免疫性血小板减少治疗。

8.APS合并HIT的诊断

主要应用4T评分系统，由于APS患者可以检测抗PF4抗体，造成HIT假阳性。可以应用ELISA法检测PF4/heparin复合物抗体，或进行功能试验与HIT进行鉴别。 APS合并HIT治疗 停用肝素，选择改用直接凝血酶抑制剂和肝素样物质，包括来匹卢定、阿加曲班、比伐卢定、 达那肝素和磺达肝素。合并HIT的APS孕妇可以选择达那肝素或磺达肝素 （安卓）。 当APS孕妇出现血小板减少，临床上难以与HIT鉴别时，如果患者无明显的出血倾向，建议停用低分子肝素，换用足量的非肝素类抗凝药。同时给予激素+IVIG治疗。

9.小结

HIT是一种免疫机制介导的疾病，其主要并发症是血栓，而出血少见；发生HIT后应换用非肝素类抗凝药物；LMWH引起APS患者发生HIT的几率小；合并HIT的APS孕妇可应用达那肝素和磺达肝素 。