综述|脑小血管病影像学标志物与认知功能障碍相关性研究进展

摘 要 脑小血管疾病（cerebral small vessel disease, CSVD）的部分患者会出现认知功能下降并可能进展为痴呆，严重降低患者的生活质量。目前关于CSVD影像学标志物与认知功能障碍的相关性研究表明，脑白质高信号、血管周围间隙扩大、脑微出血、腔隙性脑梗死的分布位置、严重程度对各认知域产生不同影响，CSVD导致的认知功能障碍可能与炎症因子间接影响和脑组织纤维束破坏等机制相关。但CSVD影像学标志物与认知功能的关系及其相关机制还需要更进一步研究加以验证。

关键词 

脑小血管病；影像学标志物；脑白质高信号；血管周围间隙扩大；脑微出血；腔隙性梗死；认知功能

脑小血管疾病（cerebral small vessel disease, CSVD）是指由大脑小动脉及其远端分支、微动脉、毛细血管、微静脉和小静脉病变所导致的一系列临床、影像、病理综合征。CSVD影像学标志物包括脑白质高信号、腔隙性梗死、脑微出血、血管周围间隙扩大^[1]。CSVD临床表现异质性较大，随着疾病进展患者可出现认知功能障碍、步态障碍、情感障碍和二便障碍等症状，随着认知功能逐渐下降，患者可能进展为痴呆，甚至丧失独立生活能力，给家庭和社会带来严重的负担。因此，减少认知功能障碍的发生率及延缓其进展是临床上干预CSVD的关键。同时CSVD影像学标志物对认知功能障碍的发生及进展具有重要的预测价值。因此本文对CSVD各影像标志物的基本特点及与认知功能的关系进行综述，并进一步对二者的机制进行阐述，以提高临床医生对CSVD的早期诊断及认识。

1 脑白质高信号与认知功能障碍

脑白质高信号（white matter hyperintensity，WMH）也称为白质病变或脑白质疏松^[2]，其定义为T₂加权像或T₂液体衰减反转恢复序列上的高信号，以及T₁序列中的等信号或低信号。根据病变部位，WMH可分为脑室周围WMH和深部WMH，通常呈双侧对称^[3]。WMH在人群中检出率很高，在60岁以上的人群中检出率接近90%^[4]。

目前在CSVD中，WMH与认知功能障碍的相关性研究最多^[5-6]。大量研究表明WMH体积与患者认知功能下降的严重程度呈正相关，并且WMH体积越大，患痴呆的风险越高^[7]。轻度WMH通常仅表现为视空间和执行能力下降，而中重度的WMH会引起注意力、定向力及语言等各认知域受损，且更容易进展为痴呆，表明视空间与执行功能下降可能属于认知功能受损早期阶段^[8]。WMH在大脑中具有不同的病理特征和解剖位置，因此其对认知功能障碍的影响也不同。研究表明，与深部WMH相比，脑室周围WMH更容易导致信息处理速度下降和记忆功能缺陷，而深部WMH更容易引起视空间、注意力和执行功能受损^[9-10]。此外，与深部WMH相比，脑室周围WMH与认知功能的关系更紧密，且更容易使认知功能恶化^[11]。对于各脑叶而言，额叶的WMH主要与执行功能下降有关，侧脑室后角附近的顶叶-颞叶WMH多影响记忆功能，顶枕区多影响处理速度和引起语言障碍，颞叶WMH更多与处理速度损害有关^[6]。因此，WMH严重程度及分布位置的不同均会对认知功能产生不同影响，这可能与不同的解剖学和组织病理学改变有关。

2 血管周围间隙扩大与认知功能障碍

一般直径较小的正常血管周围间隙在影像学上是不可见的。当直径>2 mm时血管周围间隙就被认为是病理性的血管周围间隙扩大（enlarged perivascular space，EPVS）。EPVS信号强度与脑脊液相似，可呈椭圆形、圆形、线状或管状，边界光滑清楚，可双侧对称。EPVS的典型分布位置为基底节区（basal ganglia, BG）和半卵圆中心（centrum semiovale, CSO）。EPVS是脑老化的表现，有研究表明EPVS在35岁以上的人群中发生率可能为100%，且男性多于女性^[12]。

EPVS是CSVD重要的影像学特征，但目前对于EPVS与认知功能障碍的研究相对较少，其关联尚存在争议。多项研究表明，EPVS直径及数量增加与认知功能障碍有关^[13-14]。还有研究明确表示基底节和海马区域的EPVS与认知能力下降相关，并表示BG-EPVS影响高血压患者的执行功能和信息处理速度^[15]。而一项meta分析则认为EPVS与认知功能无明显相关性^[16]。但目前大部分研究仍支持EPVS是导致老年人认知功能下降的关键因素。据报道，EPVS影响特定的认知域。早期的研究已经观察到EPVS严重程度与视觉空间能力具有负相关性^[17]。最近的研究表明，EPVS还与较差的执行功能、处理速度和语言记忆有关^[18-20]。EPVS的不同分布位置可能导致不同的痴呆。有研究表明，CSO-EPVS通常与淀粉样蛋白β沉积以及脑淀粉样血管病变严重程度呈正相关^[21-22]，这提示患有严重CSO-EPVS的患者可能更容易患阿尔茨海默病，而BG-EPVS负荷更高的患者与血管性痴呆有更强的相关性^[23]。有研究表明，与CSO-EPVS和BG-EPVS相比，海马区域的EPVS与认知功能障碍的相关性相对较弱，可能与语言推理能力下降有关^[24]。结合上述研究结果，EPVS对认知功能的影响主要表现在视空间、执行功能与语言上，并且与分布位置有关。而EPVS数量及大小与认知功能的关系仍需更进一步、更大规模的临床研究来验证。

3 脑微出血与认知功能障碍

脑微出血（cerebral microbleedings, CMB）是在T₂加权梯度回波序列和磁敏感加权成像上可见的小的、圆形或椭圆形的低信号，CMB被认为是大脑中含铁血黄素的局灶性沉积物。CMB直径一般为2~5 mm，最大可达10 mm。根据解剖位置，CMB可分为脑叶、深部及幕下3类。皮质及皮质下的脑叶微出血与脑淀粉样血管病有关，深部及幕下微出血多与高血压有关。CMB的出现率同样也会随着年龄的增长而逐渐增加。在60~69岁人群中，约有16.8%的人存在CMB，而在80岁的人群中可高达36%^[25]。

CMB与认知功能障碍之间的关联越来越受到关注。与CSVD的其他影像标志物相似，CMB的不同分布位置也与不同的认知域损害有关。严格意义上的脑叶CMB与整体认知功能减退均有关，主要表现在执行功能、信息处理速度和记忆功能障碍上。CHUNG等^[26]对社区老年人进行的一项研究显示，脑叶CMB与认知功能水平下降有关，尤其是与视觉空间和执行功能的变化有关，而深部或幕下CMB与运动速度下降相关。LUO等^[27]对有脑梗死或短暂性脑缺血发作CSVD患者的研究表明，注意力缺陷在深部CMB患者中尤为突出。一项meta分析显示，基底神经节和丘脑中的CMB与显著的认知能力下降有关，并且还发现颞部CMB与记忆力和注意力下降有关，而额叶CMB与记忆功能障碍、概念转移障碍、语言和运动速度下降有关^[28]。一项纵向研究发现，3个以上的CMB会导致患者出现认知功能障碍，包括语言、记忆力障碍和处理速度大幅下降^[29]。然而，研究结果也有一些争议。例如，荷兰的一项研究表明，CMB与认知表现无关，且对痴呆发生率的影响较小^[30]。研究结果不同可能是由于研究人群异质性、不同类型认知功能测试或分组方法导致的，但多数研究仍支持CMB在认知功能障碍中具有独立作用。以上研究表明，CMB存在的位置，尤其是在不同脑叶上的分布对认知域的影响不同，其机制可能与各脑叶的功能有关。

4 腔隙性脑梗死与认知功能障碍

腔隙性脑梗死（lacunar infarction，LI）是脑梗死的一种特殊类型，是指大脑半球或脑干深部的小穿支动脉在长期高血压、动脉硬化的基础上，血管壁发生病理性改变，导致管腔狭窄、闭塞，引起脑组织缺血性软化，形成小的梗死灶。病灶大小一般为2~15 mm，其中以2~4 mm者最为多见，形态不规则。LI最常见的部位是壳核、苍白球，其次是尾状核、内囊、丘脑、脑桥及放射冠。LI是CSVD最常见的亚型之一，在一般健康人群中也可达到55%的高患病率^[31]。在脑血管病人群中，甚至可有90%以上^[32]。

大多数LI临床症状较轻，通常不会出现失语、偏瘫、感觉异常等严重的神经功能受损症状。但LI可导致认知功能障碍，是血管性认知功能障碍的重要预测指标。一项关于LI与血管性认知功能障碍的相关性分析表明，LI的位置与血管性认知功能障碍患者的认知功能密切相关，且额叶LI可导致总体认知功能降低，在认知域上主要表现为记忆功能受损^[33]。KITAGAWA等^[34]回顾性选取1106例有脑血管危险因素的患者来分析LI与认知功能障碍的关系，结果发现，LI数量越多、病变负荷越重，认知功能障碍程度越重，血管性痴呆发生率也越高。一项关于LI后认知功能障碍发生率的系统评价表明，大约30%的患者在腔隙性卒中后的4年内会出现认知功能障碍^[35]。EDWARDS等^[36]研究发现，11%~23%的LI患者会随着时间推移出现持续的认知功能障碍，主要表现在注意力和执行功能受损上，并且在LI的早期阶段就会表现出认知功能下降。LI引起的认知功能障碍通常表现在注意力、执行功能方面，记忆、语言和视觉空间功能等认知域功能障碍也有报道。此外，LI患者执行功能、注意力、记忆力、语言和视觉空间能力方面受到的影响程度由大到小^[36]。LI不同于脑梗死，其临床表现较为细微，早期难以发现，导致许多患者错失最佳干预时机，逐渐出现不同程度的认知功能障碍及临床症状。因此，必须加强临床医生对LI的认识。

5 脑小血管病导致认知功能障碍的机制

目前对于CSVD导致认知功能障碍的机制尚不完全清楚。多项研究表明炎症可能通过破坏血管内皮功能及血脑屏障间接导致CSVD患者出现认知功能障碍，其炎症因子主要包括C反应蛋白、肿瘤坏死因子、白细胞介素、超氧化物歧化酶和血浆脂蛋白磷脂酶A2等^[37-38]。炎症可诱导周围脑组织附近神经元功能紊乱，使小胶质细胞和血管周围巨噬细胞激活，引起局部血脑屏障破坏，从而影响认知功能。另一种可能的机制是CSVD可以破坏白质纤维及其连接，还会影响胆碱能系统及相关激素分泌，使纤维连接束和神经传递途径受损，导致信息运输中断，出现认知功能障碍^[39]。还有研究表明皮质厚度也可能介导了CSVD与认知功能之间的关系，尤其是在WMH中体现更明显。一个合理的解释是，大脑皮质在运动、语言、记忆等信息传递过程中发挥作用，对维持正常的认知功能至关重要。而WMH可能会引起皮质萎缩、变薄，导致相关皮质区域的大脑网络连接结构及功能受损而影响认知功能^[40-41]。

6 小结

CSVD与认知功能的关系密切，认知功能障碍已成为影响老年人日常生活的重要原因。CSVD各影像学标志物对认知功能均具有独立或综合的影响，且各影像学标志物的分布位置及严重程度对各认知域的影响也不同。但目前，关于CSVD与认知功能障碍的相关机制仍处于推测阶段。因此，对CSVD与认知功能障碍的机制研究是未来研究的关键，可为早期识别认知功能障碍危险因素及预防提供更强的理论支持。

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DOI：10.3969/j.issn.1002-0152.2024.04.009