甘油三酯降低高达63%！NEJM：新疗法还可降低“坏胆固醇”等多个脂质指标

混合型高脂血症定义为空腹甘油三酯水平为1.69~5.63 mmol/L，且低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C，通常被称为“坏胆固醇”）水平至少为1.81 mmol/L或非高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平至少为2.59 mmol/L。该疾病的特点是血浆中低密度脂蛋白和富含甘油三酯的脂蛋白水平升高。临床中采用他汀类药物治疗混合型高脂血症有效，但是仍然存在与残余胆固醇水平升高相关的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的残余风险。

血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）调节脂质和脂蛋白代谢，可抑制脂蛋白脂肪酶、内皮脂肪酶以及肝脏对富含甘油三酯的脂蛋白残余物的摄取。携带有ANGPTL3功能受损的人的甘油三酯、LDL-C、HDL-C和非HDL-C水平较低，其患动脉粥样硬化性心血管疾病的风险低于非携带者。

Zodasiran是一种针对肝脏中ANGPTL3表达的小干扰RNA（RNAi）疗法。近期发表于NEJM的一项研究，旨在评估不同剂量zodasiran对混合型高脂血症成人患者的疗效和安全性。研究结果显示，使用zodasiran治疗可显著降低患者的甘油三酯水平和其他致动脉粥样硬化脂蛋白（包括LDL-C）的水平。

截图来源：NEJM

这项随机、双盲、安慰剂对照的2b期试验于2021年6月28日~2022年8月31日在4个国家的25个地点进行，共纳入204例混合型高脂血症成人患者，其中这些患者遵循稳定的饮食至少2周，接受稳定的他汀类药物治疗至少4周（除非他们由于不可接受的不良反应而无法服用他汀类药物），并接受稳定的背景药物治疗。在第1天和第12周，研究者将这些患者按3:1比例随机分配接受3种剂量的zodasiran（50、100或200 mg）或安慰剂治疗，并随访至第36周。患者平均年龄为61岁，平均体重指数（BMI）为33 kg/m²，平均甘油三酯水平为2.78 mmol/L。

主要终点为空腹血浆甘油三酯水平自基线至第24周的百分比变化。次要终点包括截至第36周的空腹甘油三酯水平的百分比变化，以及空腹非HDL-C、载脂蛋白B、LDL-C、ANGPTL3和HDL-C水平自基线至第24周和截至第36周的百分比变化。各试验组患者的基线特征大致平衡。

在第24周，与安慰剂组相比，zodasiran各个剂量组的平均甘油三酯水平相较于基线呈现显著且剂量依赖性下降（按最小二乘法计）：与安慰剂组相比，

• zodasiran 50 mg组相较于基线的变化差异为-51%（95% CI -62%~-41%，P＜0.001）；

• zodasiran 100 mg组相较于基线的变化差异为-57%（95% CI -67%~-46%，P＜0.001）；

• zodasiran 200 mg组相较于基线的变化差异为-63%（95% CI -74%~-53%，P＜0.001）。

在第36周，这种差异变化依然存在。与安慰剂组相比，

• zodasiran 50 mg组相较于基线的变化差异为-34%（95% CI -45%~-24%）；

• zodasiran 100 mg组相较于基线的变化差异为-38%（95% CI -49%~-27%）；

• zodasiran 200 mg组相较于基线的变化差异为-51%（95% CI -62%~-41%）。

此外，第24周时，研究者还观察到使用zodasiran后平均ANGPTL3水平相较于基线呈现显著且剂量依赖性下降（按最小二乘法计）。与安慰剂组相比，

• zodasiran 50 mg组相较于基线的变化差异为-54%（95% CI -62%~-46%）；

• zodasiran 100 mg组相较于基线的变化差异为-70%（95% CI -78%~-62%）；

• zodasiran 200 mg组相较于基线的变化差异为-74%（95% CI -81%~-66%）。

与此同时，研究者表示，平均ANGPTL3水平的剂量依赖性降低一直维持到试验结束（即第36周）。与安慰剂组相比，

• zodasiran 50 mg组相较于基线的变化差异为-45%（95% CI -54%~-37%）；

• zodasiran 100 mg组相较于基线的变化差异为-57%（95% CI -66%~-48%）；

• zodasiran 200 mg组相较于基线的变化差异为-64%（95% CI -72%~-55%）。

此外，研究者还观察到其他致动脉粥样硬化脂蛋白水平的变化。与安慰剂组相比，zodasiran 50 mg、100 mg、200 mg剂量组在这些指标水平方面相较于基线的变化如下：

1. LDL-C水平：24周时，zodasiran三个剂量组LDL-C水平对应的变化分别为-15.8%、-13.6%和-19.9%；36周时，对应的变化分别为-12.0%、-7.0%和-7.3%。

2. 载脂蛋白B：24周时，zodasiran三个剂量组载脂蛋白B水平对应的变化分别为-18.7%、-15.2%和-21.9%；36周时，对应的变化分别为-10.6%、-6.8%和-10.9%。

3. 非HDL-C水平：24周时，zodasiran三个剂量组非HDL-C水平对应的变化分别为-29.2%、-28.7%和-36.4%；36周时，对应的变化分别为-18.6%、-15.8%和-22.6%。

4. HDL-C水平：24周时，zodasiran三个剂量组HDL-C水平对应的变化分别为-12.0%、-21.6%和-24.5%；36周时，对应的变化分别为-7.8%、-20.1%和-15.8%。

总的来说，在这项涉及混合型高脂血症患者的试验中，使用zodasiran治疗可在24周内显著降低甘油三酯水平。此外，该疗法还可显著且持久降低其他致动脉粥样硬化脂蛋白（包括LDL-C）的水平。

参考资料

[1] Rosenson RS, et al., (2024). Zodasiran, an RNAi Therapeutic Targeting ANGPTL3, for Mixed Hyperlipidemia. N Engl J Med, doi: 10.1056/NEJMoa2404147.