《柳叶刀》重磅：17种亚型与宫颈癌存在因果关系，这两种致癌风险尤其高！

宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤之一，发病率在中国妇科恶性肿瘤中居第二位，仅次于乳腺癌。目前，已经明确高危型HPV持续感染是宫颈癌及癌前病变发生的必要因素，即宫颈癌发生癌变的过程中，HPV感染是尤为重要的环节。

HPV是个庞大的病毒“家族”，目前已经发现和鉴定出200多个基因亚型的HPV，明确或可能致癌的HPV亚型都属于α-HPV。但不同基因亚型HPV的致癌性差异很大，因此预防宫颈癌的有效前提是充分认识不同高危HPV基因亚型的致癌性，以及不同基因亚型HPV可能引起的宫颈癌患者比例，才能采取针对特定HPV基因亚型的一级预防（接种疫苗）和二级预防（筛查）策略。

近日，《柳叶刀》（The Lancet）发表一项来自国际癌症研究机构（IARC）的研究成果，通过对可能导致宫颈癌的HPV基因型进行系统和定量分析，发现17种HPV基因型与浸润性宫颈癌（ICC）之间存在因果关系，全球范围内，HPV 16型和HPV 18型的影响最大，研究提出了宫颈癌筛查可考虑纳入个体HPV基因型的新观点，这对于通过接种致癌HPV基因型疫苗有一定指导价值，且有利于临床对患者进行分类管理。

图片来源：The Lancet

研究人员检索了PubMed、Embase、Scopus和Web of Science数据库与“cervical”和“HPV”相关的文献，共涉及1174项研究，包含11万例HPV阳性的ICC患者和275万例宫颈细胞学检查正常人群。

α-HPV可细分为α-1、α-2……α-14等14个物种，其中α-5、α-6、α-7和α-9物种含有致癌的HPV基因型，称为“高危型”。IARC工作组将HPV 16型、18型、31型、33型、35型、35型、39型、45型、51型、52型、56型、58型、59型归为使人类致癌基因型（第1组），HPV 68型归为很可能使人类致癌基因型（第2A组），第1/2A组的13种HPV基因亚型均属于α-5、α-6、α-7和α-9物种，在这些物种之外的其他基因型归为对人可能致癌（第2B组）。

研究人员比较特定HPV亚型感染率在HPV阳性ICC患者和宫颈细胞学检查正常人群之间的差异（通过OR值表示，并计算OR的95%CI值，如果95%CI下限＞1.0，则认为该基因型与ICC之间存在因果关系），结果显示，17种HPV基因型与ICC之间存在因果关系，具体到IARC的归类来说：

• IARC 1组/2A组的HPV基因型均与ICC存在因果关系，但OR值范围变化较大，从HPV 16型的48.3到HPV 51型的1.4不等，即ICC患者感染率是宫颈细胞学检查正常人群的48.3倍~1.4倍，从高到低分别具体为：HPV 16型（48.3倍）＞HPV 18型（12.5倍）＞HPV 45型（6.6倍）＞HPV 33型（6.4倍）＞HPV 31型（3.9倍）＞HPV 58型（3.9倍）＞HPV 52型（3.1倍）＞HPV 59型（2.6倍）＞HPV 35型（2.3倍）＞HPV 39型（1.8倍）＞HPV 68型（1.7倍）＞HPV 56型（1.6倍）＞HPV 51型（1.4倍）。

• IARC 2B组的HPV 26型OR值最高（2.6），其次是HPV 69型（2.4）、73型（1.8）和82型（1.5），其余的HPV基因型，包括HPV 34型、30型、53型、67型、66型、70型、85型，则不被认为与ICC存在因果关系。

统计学上有个指标，叫人群归因分数（AF），简单来说就是如果人群中完全不存在某种HPV基因型，那么将有多少人不会因此罹患ICC。通过计算的特定HPV 基因型感染率，可以指导开发特定的HPV基因型疫苗，以及协助临床筛查工作。研究人员计算了不同国家和地区的特定基因型AF的占比，结果发现：在所有HPV感染的相关宫颈癌中，由于HPV 16型导致的最多（占61.7%），其次是HPV 18型（15.3%）、HPV 45型（4.8%）、HPV 33型（3.8%）、HPV 58型（3.5%）、HPV 31型（2.8%）和HPV 52型（2.8%）。其余10种HPV基因型导致的宫颈癌为5.3%，包括HPV 35型、59型、39型、56型、51型、68型、73型、26型、69型、82型。

▲全球范围内，不同HPV基因型AF积累值（图片来源：参考文献[1]） 

对于宫颈细胞学检查结果正常的人群，17种与ICC之间存在因果关系的HPV基因型AF前3位分别为：HPV 16型、HPV 18型、HPV 45型。

▲宫颈细胞学检查结果正常人群17种HPV基因型AF（图片来源：参考文献[1]）

（横坐标：宫颈细胞学检查结果正常人群HPV感染率；纵坐标：AF对数值）

据文章表示，该研究“首次”展示了全球由致病HPV基因型引起ICC的比例。《柳叶刀》发表的同期社论指出：“不可否认的是，随着我们对HPV的理解和科学认识的加深，将更有益于开展ICC预防工作”。

总之，本次研究结果显示，全球范围内，HPV 16型和HPV 18型可持续导致约3/4的ICC，而HPV 31型、HPV 33型、HPV 45型、HPV 52型、HPV 58型导致其他15%~20%的ICC。全球约5%的ICC病例可归因于17种HPV基因型，不同地区略有差异。

参考资料

[1] Feixue Wei, Damien Georges, Irene Man, et al. Causal attribution of human papillomavirus genotypes to invasive cervical cancer worldwide: a systematic analysis of the global literature. The Lancet.Published:August 03, 2024DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(24)01097-3

[2] Mark Schiffman，Silvia de Sanjose. The rational design of cervical cancer prevention strategie. The Lancet. Published:August 03, 2024DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(24)01547-2.