【协和医学杂志】成人慢性癌症相关性疼痛治疗与管理

疼痛是癌症患者最常见的主诉之一。尽管慢性癌症相关性疼痛（下文简称“癌痛”）的管理已得到越来越多的重视，但仍有约1/3的癌症患者存在中至重度慢性癌痛^[1]。慢性癌痛除可引起不愉快的感觉和情绪体验外，还影响患者整体功能及生活质量，可能与预后不良相关^[2-3]，而良好的癌痛管理可能使患者生存质量获益^[4]。

2022年底，国家卫生健康委发布了《疼痛综合管理试点工作方案》，将癌痛患者的诊疗满意度纳入评估指标，强调建立全院疼痛综合管理流程、提升疼痛诊疗水平、加强患者及家属宣教的重要性。因此在癌症患者管理中，多学科团队协作的疼痛综合治疗是不可忽视的重要部分。本文通过文献回顾，总结慢性癌痛的定义、分类、评估要点、治疗原则及治疗手段，以期为临床医生提供成人癌症患者疼痛管理的整体思路。

1 慢性癌痛的定义及分类

在国际疼痛研究学会（IASP）的推动下，2018年发布的国际疾病分类（ICD）-11对慢性癌痛进行了定义^[5]，并将慢性癌痛分为由原发肿瘤或转移灶引起的慢性癌性疼痛（chronic cancer pain）以及与肿瘤治疗相关的慢性癌症治疗后疼痛（chronic post-cancer treatment pain）两大类。尽管通常认为慢性疼痛是指持续超过3个月的疼痛，但由于癌症患者可能存在疾病迅速进展、生存期缩短的情况，在癌痛的定义中并未强调绝对的时间概念。

慢性癌性疼痛可进一步分为慢性内脏癌性疼痛、慢性骨性癌性疼痛、慢性神经病理性癌性疼痛及无法归因于以上3类病因的其他类型。慢性癌症治疗后疼痛则包括癌症药物治疗后的慢性疼痛（chronic post cancer medicine pain）、慢性放射治疗后疼痛、慢性癌症术后疼痛^[6]。

在癌痛管理中，也需要识别急性癌性疼痛综合征(acute cancer pain syndromes)，其多与检查、治疗或肿瘤急症如肠梗阻/穿孔、病理性骨折、感染、神经转移等原因有关，治疗通常着眼于相应具体病因的诊治，在此基础上加用镇痛药物^[7-8]。

2 慢性癌痛的评估要点

完善的疼痛评估是实现良好疼痛控制的基础，接诊癌症患者有疼痛症状时应进行疼痛综合评估。除评估疼痛程度和特征外，还需识别疼痛的类型与病因，关注患者及家属对治疗的认知及反应，记录疼痛轨迹（pain trajectory），评估是否存在爆发痛（BTP）、心理痛苦以及特殊的癌痛综合征，了解慢性疼痛对患者及其家属/照护者的影响、患者对慢性疼痛管理个体化的目标和期待、是否存在相关的文化信仰/宗教习惯、是否有足够的社会心理支持，评估药物滥用或转化的风险。同时还需判断患者是否存在骨折、感染等肿瘤急症，从而实施个体化镇痛以满足其舒适、安全、功能恢复的具体目标。

目前尚无统一的可帮助临床医生准确预测癌症患者疼痛症状、疼痛轨迹或预后的疼痛分类系统。在临床及科研中，可用于评估癌痛患者疼痛控制情况及预后的量表包括Edmonton癌痛分类系统^[9]、改良Edmonton癌痛分类系统^[10]、癌痛预后评分（CPPS）^[11]等量表。

3 慢性癌痛的治疗原则

1986年，世界卫生组织（WHO）发布了癌痛三阶梯治疗原则^[12]，成为过去几十年癌痛治疗的基石。然而随着癌痛管理理念的发展，2018年WHO更新了《成人及青少年癌痛药物及放疗镇痛指南》^[13]，新版指南更加强调癌痛管理的目标是保障患者的舒适度，亦不再强调严格按阶梯给药。

由于弱阿片类药物对于癌痛的作用尚未得到有力的证据支持，中度慢性癌痛可考虑跨过原第二阶梯，直接选择小剂量强阿片类药物按需与非阿片类药物、辅助药物联合用药。整体遵循口服、按时和个体化给药的原则。而非药物手段如椎管内给药、神经阻滞、神经调节等介入治疗方法也被视为“第四阶梯”的癌痛管理手段，可与药物治疗同步进行^[14]。

完善的疼痛综合评估、疼痛病因和性质鉴别，对于治疗方式的选择具有重要意义，是慢性癌痛综合管理的基础。应积极鼓励患者及其家属参与慢性疼痛管理计划的制订，设定预期及可达的目标，选择最合适的镇痛方案。可通过向患者及家属提供相应的学习材料以帮助其共同进行疼痛评估、管理及镇痛药物的安全使用。缓和医疗可向患者提供社会心理支持，对癌痛患者的管理亦大有裨益^[15]。

4 慢性癌痛的药物治疗

在慢性癌痛的药物治疗中，应根据患者是否存在阿片类药物耐受进行分类管理，各自遵循不同的药物滴定流程^[8]。对于阿片类药物未耐受患者，轻度疼痛首选非阿片类药物及辅助药物治疗；中重度疼痛应首先考虑按需滴定短效阿片类药物，若每天需反复使用短效阿片类药物，则考虑基于日使用量调整为长效阿片类药物，同时适当联合使用非阿片类药物及辅助药物治疗。

对于阿片类药物耐受患者，轻度疼痛仍首选非阿片类用药及辅助药物治疗，并重新评估阿片类药物的需求，适当减量（如每4周减药5%～20%）^[16]；中重度疼痛按需滴定使用短效阿片类药物（可能需增加剂量30%～100%），并根据日使用量适时调整为长效阿片类药物，同时适当联合使用非阿片类药物及辅助药物治疗。无论是阿片类药物未耐受还是耐受患者，只要发生重度疼痛/疼痛危象，即应考虑住院治疗以达到相应管理目标。

4.1 阿片类药物

4.1.1 药物选择

阿片类药物包括阿片受体激动剂（如吗啡、羟考酮、氢吗啡酮、芬太尼）、部分受体激动剂（如丁丙诺啡）、阿片受体混合激动-拮抗剂（如布托啡诺、喷他佐辛）等。

对于癌痛，随机对照试验和系统评价均未能证实吗啡的疗效或耐受性优于任何其他纯μ受体激动剂^[17-20]。不同个体对μ受体激动剂的反应存在较大差异，目前尚无方法预测患者使用何种阿片类药物的镇痛效果与不良反应之间能够达到最佳平衡，可依据患者既往对某种特定药物的反应指导阿片类药物的选择^[18]。

4.1.2 不良反应的处理

在启用阿片类镇痛药物时，即应充分考虑药物相关不良反应的可能。阿片类药物可能会引起便秘、恶心呕吐、瘙痒、谵妄、呼吸抑制、运动或认知功能障碍及镇静等不良反应，尤其是当多种药物同时使用时，不良反应发生风险将增加。长期使用阿片类药物还可能造成下丘脑-垂体轴的抑制。

对于所有使用阿片类药物镇痛的患者，除非存在禁忌证，均推荐保持适当的液体及食物纤维摄入、预防性使用通便药物。对于既往使用阿片类药物后恶心呕吐的患者，强烈推荐预防性使用止吐药物。若发生了恶心呕吐，需鉴别诊断是否存在相关病因（如便秘、肠梗阻、中枢神经系统受累、化疗、放疗、高钙血症等）。

4.1.3 给药方式/剂量

在滴定阿片类药物剂量时，应每小时（口服）或每15分钟（静脉/皮下给药）进行疼痛评分及不良反应评估以确定合适的剂量。

若患者疼痛评分未减低，则可考虑将阿片类药物剂量增加50%～100%再次给药；

若疼痛评分减低，但疼痛控制仍不满意，则可使用相同剂量的药物重复给药2～3次，如再次评估疼痛仍未得到有效控制，则可考虑将口服药物改为静脉或皮下给药，或考虑其他镇痛方式。

若实现了有效的疼痛控制，可使用该剂量按需给药镇痛，24 h后再次评估以决定后续镇痛方案。对于癌痛患者，单独阿片类药物制剂有利于滴定，不推荐使用阿片类药物与非阿片类药物的复方制剂。

4.1.4 疼痛危象的管理

疼痛危象是指新发或在疼痛稳定控制基础上产生的重度疼痛，可能伴有严重的情绪、心理、功能甚至意识障碍^[21]。

当患者发生疼痛危象时，对于阿片类药物未耐受患者应口服吗啡5～15 mg或静脉注射吗啡2～5 mg或等效剂量的阿片类药物；皮下给药可作为静脉给药的替代方式之一，但峰效应通常需更长时间（30 min）。

对于阿片类药物耐受患者，解救剂量应是过去24 h内阿片类总剂量的10%～20%，并需重新评估滴定患者所需的阿片类药物剂量。

4.1.5 阿片类药物轮换

更换阿片类药物或给药途径以提高治疗效果、降低阿片类药物耐受风险，是进行阿片类药物轮换的目的之一。如果某一种阿片类药物的不良反应非常显著且难以忍受，也可考虑轮换使用其他阿片类药物^[22]。

若患者此前疼痛控制良好，考虑到不完全交叉耐受，轮换阿片类药物时可将剂量减少25%～50%，然后评估镇痛效果，滴定剂量。尽管等效剂量量表（表1）能够在阿片类药物轮换中提供一定参考，但仍需结合患者疼痛及不良反应评估结果进行个体化方案的制订。不推荐在癌痛患者中使用布托啡诺、喷他佐辛等阿片受体混合激动-拮抗剂、哌替啶或安慰剂。从阿片受体激动剂转换为激动-拮抗剂可能导致阿片类药物耐受患者出现戒断危象^[8]。

表1 阿片类药物等效剂量量表（单次剂量）

4.2 非阿片类药物

非阿片类药物主要包括对乙酰氨基酚和非甾体抗炎药（NSAIDs），目前尚无临床证据支持某种NSAIDs药物在安全性或有效性上显著高于另一种，联合使用NSAIDs药物能够减少阿片类药物的需求，改善镇痛效果。由于NSAIDs（包括选择性COX-2抑制剂）可能存在潜在的胃肠道不良反应、肝肾毒性、血小板功能障碍或血栓事件风险，因此长期使用此类药物的患者需密切监测、定期评估药物是否需继续使用。此外，该类药物有每日剂量的安全上限，应参照药物说明书使用。

4.3 辅助药物

其他辅助药物包括糖皮质激素、抗抑郁焦虑药物、抗惊厥药物、NMDA（N-甲基-D-门冬氨酸）受体拮抗剂、α2受体激动剂等。辅助用药对于特定类型的癌痛治疗效果较好，可减少阿片类药物的使用。某些药物还具有独立镇痛效果，如加巴喷丁、普瑞巴林等抗惊厥药物可用于治疗神经病理性癌痛^[23-24]。NMDA受体拮抗剂氯胺酮也可能适用于神经病理性疼痛。糖皮质激素是神经病理性疼痛、癌性骨痛或内脏痛中最常使用的辅助用药。破骨细胞抑制剂如双膦酸盐、地诺单抗等药物是治疗癌性骨痛的辅助用药。此类药物各有其安全使用的注意事项，需根据患者的镇痛需求及原发病、是否合并用药等条件综合考虑药物选择。

5 慢性癌痛的非药物治疗

尽管药物镇痛是癌痛管理的基石，但有时可能无法达到理想的效果，且常常面临患者对不良反应难以耐受的困境。由于疼痛产生的机制复杂，且受到社会心理等多种因素的影响，非药物手段对疼痛控制的重要性越来越被认可^[25-27]。

5.1 物理治疗

物理治疗包括理疗、按摩、针灸、康复运动等，通过调节伤害性感受、稳定致痛结构、影响疼痛感受的间接生理过程、缓解肌肉和结缔组织的负荷以缓解疼痛，尤其适用于运动相关疼痛的治疗^[28]。研究显示，对于神经病理性疼痛，针灸能够起到一定效果^[29]。

5.2 行为医学疗法

疼痛是一种主观感受，往往受到社会心理因素的影响^[30]。采用疼痛教育、认知行为疗法、压力管理、放松训练、催眠、冥想、正念、呼吸练习、音乐治疗等多种手段，能够起到缓解中度疼痛的作用^[31]。

5.3 介入治疗

介入治疗包括神经（腹腔神经丛、上腹下丛神经、肋间神经、外周神经等）阻滞、鞘内使用镇痛药物、射频、电刺激、神经毁损等方法。对于某些难以耐受药物治疗或某些特定类型的难治性癌痛，介入治疗可减少镇痛药物的使用。

研究显示，对于难治性内脏痛进行腹腔神经丛阻滞术可能减少口服镇痛药的使用、改善疼痛控制及生活质量^[32]。对于化疗导致的周围神经病变、神经痛、复杂区域疼痛综合征的情况可考虑使用神经调控治疗，包括脊髓、背根神经节及周围神经电刺激。患者自控镇痛（PCA）也可用于阿片类药物的剂量滴定，以及频发爆发痛或无法口服镇痛药物的癌痛患者^[33]。对于规范化镇痛治疗1～2周后疼痛缓解仍不满意，疼痛数字评分持续≥4分或每天爆发痛次数≥3次的患者，以及难以耐受镇痛药物不良反应者，在除外禁忌证后可考虑由麻醉疼痛科医生进行鞘内镇痛^[34]。

5.4 放射治疗

放射治疗常用于胰腺癌相关疼痛、骨转移灶、脑转移灶、淋巴结等转移灶相关疼痛的治疗，包括外照射治疗及放射性同位素治疗等^[13]。

6 多学科疼痛综合管理

多学科疼痛综合管理能够有效缓解患者疼痛并改善其生存质量^[35]，美国国立综合癌症网络（NCCN） 成人癌痛管理指南^[8]、美国临床肿瘤学会(ASCO)成人癌症患者慢性疼痛管理指南^[36]、欧洲肿瘤内科学会(ESMO)成人癌痛管理指南^[37]中均提及多学科团队在癌痛管理中的重要性。

2022—2023年，国家卫生健康委先后发布了《疼痛综合管理试点工作方案》和《疼痛综合管理试点医院名单》，涉及全国900余家医疗机构，鼓励制定全院疼痛综合管理相关制度和流程，推动全院统筹、科室联动协作及智慧化建设，大力推动全国范围内多学科疼痛综合管理工作的开展。

理想状态下，所有癌痛患者均应进行多学科疼痛综合管理以改善疼痛情况、管理药物相关不良反应、改善生活质量^[8]。然而在实际临床诊疗中往往难以实现，且在不同医疗机构，具体学科部门及管理流程常存在一定差异，尚未形成统一的多学科疼痛诊疗规范^[38]。尽管我国癌痛规范诊疗体系和制度日趋完善^[39]，但整体仍存在癌痛管理不足的情况^[40]，需从医疗机构层面设立相关病房及门诊单元以落实多学科诊疗体系建设^[39]。

由多学科团队组成的癌痛综合门诊是其中一种相对高效的形式，就诊患者往往是药物镇痛效果不佳或不良反应难以耐受的癌痛患者^[41-42]。癌痛综合门诊通常由麻醉疼痛科、肿瘤科、缓和医学科、放疗科、放射介入科、心理医学科组成，必要时也可请康复医学科、骨科、药剂科等科室参与^[43]。

以癌性骨痛为例，其疼痛综合管理可涉及肿瘤科、麻醉疼痛科、放疗科、骨科等多个学科。在完善疼痛综合评估的基础上，优化阿片类及非阿片类药物、破骨细胞抑制剂的使用，麻醉疼痛科协助局部神经阻滞、热消融等治疗；放疗科评估骨转移灶放射疗法；骨科评估经皮锥体成形术以预防病理性骨折；康复医学科协助进行体位及运动指导，协助物理治疗；心理医学科协助评估患者是否存在焦虑、抑郁或其他精神疾病，进行心理指导或药物治疗；缓和医学科协助评估患者的整体痛（total pain）^[44-45]，提供完善的缓和医疗身、心、社、灵支持；对于多种镇痛方法均无效的终末期难治性癌痛患者，也可考虑进行缓和镇静以缓解患者的痛苦^[46-47]。

7 患者及家属教育

大量研究表明，患者及家属教育在改善癌痛治疗中可起到重要作用^[48-49]，包括降低疼痛程度以及减少疼痛带来的不良影响，因此许多临床指南推荐患者及家属教育作为癌痛患者疼痛管理的重要内容之一^[8,47,50]。医护团队需评估患者及其家属或照护者对疼痛治疗教育的需求，包括了解其文化程度、对疼痛的认知、治疗的预期及可能存在的风险，同时进行宣教，具体内容如下：

8 小结

作为第五大生命体征的疼痛，不仅可引起癌症患者躯体和心理不适，同时也给社会带来了巨大医疗负担。优化癌症患者的疼痛管理能够改善患者的生存质量及预后，因此应将疼痛管理纳入肿瘤治疗的重要方面，并将针对病因的治疗放于疼痛管理的首要位置。在国家卫生健康委对疼痛综合管理工作的支持下，未来通过多学科协作，不仅应给癌症患者提供安全的诊疗服务，还应提供有力的社会心理支持和人文关怀，以实现最佳镇痛（Analgesia）、最小不良反应（Adverse effects）、最佳日常活动（Activities）、避免药物滥用（Aberrant behaviour）和情绪管理（Affect）的“5A”癌痛管理目标。

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