Cell Meta: 一种口服降糖药治疗糖尿病的效果优于二甲双胍和恩格列净！对30万种化合物高通量筛选得出！
2020-07-30 转化医学网 转化医学网
谈及糖尿病降糖药，就会有个疑问，首选二甲双胍，还是恩格列净？今年的欧洲新指南对这二甲双胍和恩格列净等SGLT-2抑制剂进行了重新定位，认为SGLT2抑制剂已经超越了二甲双胍。
早在2014年，阿拉巴马大学伯明翰分校（UAB）的研究人员发起了一项人体试验，糖尿病患者会使用维拉帕米（降压药），因为他们有临床前证据表明该药物可以降低TXNIP（一种可以破坏胰腺中产生胰岛素的β细胞。这项研究得出的结果有好有坏，但是同一组UAB研究人员继续追一种想法，即靶向TXNIP基因可能是治疗1型和2型糖尿病的可行策略。
美国阿拉巴马大学伯明翰分校（UAB）的研究人员发现，一种小分子药物在糖尿病小鼠模型中的治疗效果比通常用的二甲双胍和恩格列净还好。他们在《细胞代谢》杂志上报告说，该候选药物被称为SRI-37330，可在严重的2型糖尿病啮齿动物模型中使血糖正常化，并阻止小鼠发展为1型糖尿病。另外，还改善了脂肪肝。这一研究结果无疑是当前全球糖尿病严峻形势的及时雨。
现在，研究人员已发现一种小分子药物，在糖尿病小鼠模型中显示出有前景的特性。研究人员在《细胞代谢》杂志上报告说，该候选药物名为SRI-37330，可使严重的2型糖尿病啮齿动物模型的血糖正常化，并阻止小鼠发展为1型糖尿病。在控制血糖方面，该药的表现优于流行的糖尿病药物二甲双胍和恩格列净（Jardiance）。
由UAB医学教授Anath Shalev博士领导的研究小组筛选了30万种化合物，以寻找一种可以作用于糖尿病中两种主要激素（胰岛素和胰高血糖素）的药物。他们发现，SRI-37330可直接靶向产生胰岛素和胰高血糖素的胰岛。
Shalev和她的同事先前已经发现，在人类胰岛和糖尿病小鼠模型中，TXNIP蛋白的水平都有升高。当他们在小鼠中删除该基因时，小鼠不会患上这种病。他们还发现，TXNIP对胰岛的功能及其生存具有负面影响。
降压药维拉帕米是一种钙通道阻滞剂，可间接抑制TXNIP。因此Shalev的团队对2014年该药的试验持乐观态度，他们在新诊断为1型糖尿病的成年人中进行了测试。研究报告表明，维拉帕米似乎确实能保持β细胞功能并减少所需的胰岛素量。但这不会影响胰高血糖素的水平，胰高血糖素水平升高会干扰胰岛素的功能。
UAB研究人员观察到，SRI-37330通过减少血液中的胰高血糖素含量来降低血糖，同时还抑制了肝脏中的葡萄糖的产生。这种药物不会在小鼠中造成危险的低血糖，即低血糖症，即使在高于达到治疗效果所需的剂量时也不会引起毒性副作用。
当这些小鼠饮用含有SRI-37330时，它们会变胖肥。UAB研究人员惊讶地发现，除了使血糖正常化之外，该药物似乎还可以减少肝脏中的脂肪含量，这表明该药物对糖尿病并发症非酒精性脂肪性肝病也是有益的。
总而言之，需要做更多的研究来确定SRI-37330的精确分子靶向性。但是事实是，疾病发作后，每天口服两次该药对小鼠是有效的，这增加了一种可能性，SRI-37330最终可能导致一种急需的口服药物也可用于1型糖尿病。
原始出处：
Lance A. Thielen， Junqin Chen， Gu Jing， et al. Identification of an Anti-diabetic， Orally Available Small Molecule that Regulates TXNIP Expression and Glucagon Action. Cell MetabolismIn press， corrected proofAvailable online 28 July 2020.
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