NEJM Evid：阿奇霉素预防严重呼吸道合胞病毒性细支气管炎后复发性喘息（APW-RSV II研究）

哮喘是儿童期最常见的慢性疾病，对儿童、他们的家庭和医疗保健系统产生重大影响，因此哮喘预防成为重中之重。生命早期呼吸道合胞病毒 (RSV) 细支气管炎，尤其是严重时，是众所周知的儿童哮喘发展的危险因素。此前有研究显示，到 7 岁时，48% 的婴儿住院RSV 细支气管炎的医生诊断为哮喘，并且 75% 的患者随后经历了至少 3 次喘息发作。

以前使用通常用于哮喘的药物（例如吸入性糖皮质激素、全身性糖皮质激素、和孟鲁司特）预防细支气管炎后喘息的尝试基本上没有成功，这可能与它们对非嗜酸性粒细胞（即嗜中性粒细胞）影响较小有关。大环内酯类药物在具有主要中性粒细胞气道炎症成分的炎症性气道疾病中提供临床益处，例如囊性纤维化，可能通过抗炎活动。因此，我们假设靶向中性粒细胞炎症可能会减轻 RSV 后喘息。

研究人员之前报道了一项对 40 名因 RSV 细支气管炎住院的婴儿进行的初步试验，其中在 RSV 细支气管炎时使用阿奇霉素治疗可降低第二年反复喘息的可能性。 这些发现为这一更大的、潜在的证实性研究提供了临床平衡，随机对照临床试验。 必须在与抗生素使用相关的哮喘发展风险的背景下考虑抗菌药物预防哮喘的潜在益处，包括在急性细支气管炎期间。 我们进行了当前的对照临床试验，我们将其命名为阿奇霉素预防严重 RSV 细支气管炎后喘息（APW-RSV II），基于以下假设：在学龄前期间，在严重 RSV 细支气管炎期间使用阿奇霉素治疗会减少复发性喘息的发作。

APW-RSV II 是一项双盲、安慰剂对照、平行组、单中心随机试验，于 2016 年 11 月至 2021 年 5 月期间进行。

我们前瞻性地招募了 1 至 18 个月大的其他健康儿童，这些儿童因严重 RSV 细支气管炎而被送入圣路易斯儿童医院。 RSV 感染通过聚合酶链反应和/或直接抗原检测的鼻咽拭子阳性结果确认。 严重的细支气管炎定义为存在以下至少两项：呼吸频率大于每分钟 40 次； 咳嗽; 喘息; 胸部听诊时听到罗音、爆裂声和/或干罗音； 或自相矛盾的胸部运动（收缩）。该研究包括为期 2 周的随机积极治疗阶段和长达 48 个月的观察阶段。 参与者在连续三个 RSV 季节（每个季节从 2016 年、2017 年或 2018 年秋季开始，并在各自的春季结束）中注册。

住院期间细支气管炎临床治疗由参与者的主治医师根据基于美国儿科学会指南 34 的标准化护理路径指导，该指南强调支持性护理并强烈反对使用全身性糖皮质激素和抗生素。

研究结果在随机分配后 6、18、30 和 42 个月进行的临床访问期间进行评估，并通过每隔一个月的电话采访进行评估（图 1A）。 为了最大限度地进行随访，随访的持续时间因入组年份而异：第 1 年入组的参与者最多可进行 4 年的随访，第 2 年入组的参与者最多可进行 3 年的随访。 随访，并且在第 3 年登记的参与者可以进行长达 2 年的随访。 从 2020 年 1 月开始，由于 Covid-19 大流行，进行了电话采访，而不是门诊就诊。

复发性喘息的主要结果定义为在重度 RSV 细支气管炎首次发作后出现父母报告的第三次喘息。 复发性喘息是与未来哮喘发展相关的中间终点，已在先前的研究中有效利用。

我们确定了 1284 名因 RSV 细支气管炎住院的儿童。共有 200 名儿童符合资格标准并被随机分配接受治疗（图 1B）。排除原因列于表 S3。治疗组之间的基线特征（表 1）通常相似，但宠物暴露和烟草烟雾暴露除外。 12 名参与者在第一次随访前退出（阿奇霉素组 5 名，安慰剂组 7 名）。共有 188 名参与者（阿奇霉素组 96 名，安慰剂组 92 名）至少进行了一次随访，总体中位随访时间为 35.7 个月（四分位距 [IQR]，23.9 至 36）。该组广泛代表患有严重 RSV 细支气管炎的儿童人群（见表 S13）。保留数据列于表 S4。在阿奇霉素组和安慰剂组中，分别有 92% 和 93% 的参与者注意到对研究药物的良好依从性，即服用超过 80% 的剂量。

阿奇霉素组有 45 名患者 (47%) 出现复发性喘息，而安慰剂组有 33 名患者 (36%)。 未经调整的风险比（1.49；95% CI，0.95 至 2.34；P=0.08）和调整后的风险均表明，阿奇霉素组和安慰剂组参与者之间的反复喘息率无显着差异（图 2A） 比率（1.45；95% CI，0.92 至 2.29；P=0.11）。 基线协变量和治疗分配之间交互作用的预设检验均不显着

预设次要结局的效应方向与主要结局相似，治疗组之间没有差异。 阿奇霉素组和安慰剂组在出现任何呼吸道症状的年化天数（每年 26.2 天对 22.2 天；比率，1.18；95% CI，0.86 至 1.62）、使用沙丁胺醇的天数方面没有差异（ 每年 4 天与 3.3 天；比率，1.22；95% CI，0.60 至 2.48），口服糖皮质激素疗程数（每年 0.23 与 0.17 次；比率，1.34；95% CI，0.70 至 2.57）， 和抗生素疗程数（每年 1.2 对 1.3 疗程；比率，0.92；95% CI，0.70 至 1.22）（表 S6）。 在阿奇霉素组中，到试验数据收集结束时，15.6% 的参与者被诊断为哮喘，而对照组为 8.7%。 数据收集结束时诊断为哮喘的风险比为 1.95（95% CI，0.83 至 4.61）。

与呼吸相关的日托缺勤天数（每年 2.2 天对 1.1 天；比率，1.94；95% CI，1.14 至 3.30）和父母缺勤天数（每年 1.7 天对 0.74 天；比率比） , 2.23; 95% CI, 1.29 至 3.86) 在阿奇霉素组中较高。 在阿奇霉素组中，36.5% 的参与者有第四次喘息发作，而安慰剂组为 31.5%。 至第四次喘息发作的时间在各组之间没有差异（风险比，1.28；95% CI，0.78 至 2.09）。

为了评估阿奇霉素对中性粒细胞气道炎症的影响，在基线、2 周和随机分配后 6 个月获得的鼻洗液样本中测量白细胞介素 (IL)-8 水平。 在随机分配（中位数 406.3 pg/ml [IQR，94.8 至 1351.6] 对 359.4 pg/ml [IQR，124.8 至 993.7]）和 6 个月（中位数 356.7 pg/ ml [IQR，49.2 至 1075.4] 与 250.4 pg/ml [IQR，52 至 839.3]），但 2 周时阿奇霉素组的 IL-8 水平显着低于安慰剂组（中位数为 64.9 pg/ml [ IQR，1.8 至 328.1] 与 225.1 pg/ml [IQR，47.5 至 641.2]，P<0.01）（图 4）。 除了预先指定的 ANCOVA 之外，我们使用 Wilcoxon 秩和检验作为敏感性分析在 2 周时比较了各组，因为数据严重偏斜，并且该分析的结果同样表明存在显着差异（P=0.01）。

图：随机化、研究药物治疗结束（第 14 天）和随机化后 6 个月时的洗鼻白细胞介素 8 水平。

阿奇霉素组和安慰剂组分别有 15 名参与者 (15%) 和 16 名参与者 (16%) 报告了严重不良事件（表 S11 和 S12）。 没有一个严重的不良事件被确定为与研究药物密切相关。 组间发生不良事件或胃肠道不良事件的参与者总数相似

总之，生命早期急性重症 RSV 细支气管炎期间的阿奇霉素治疗并未减少随后 2 至 4 年内复发性喘息的发生。 我们的研究结果与国家细支气管炎指南 34 一致，该指南建议不要在急性细支气管炎期间使用抗生素，因为对急性疾病缺乏影响，并且他们通过证明对复发性喘息缺乏有益作用来扩展该建议。

原始出处：

Azithromycin to Prevent Recurrent Wheeze Following Severe Respiratory Syncytial Virus Bronchiolitis.NEJM Evid 2022; 1 (4) DOI:https://doi.org/10.1056/EVIDoa2100069