南医大周军/郑浩轩团队《自然·通讯》：揭示调控结直肠癌代谢重塑的潜在治疗新靶点

细胞代谢是维持生命活动的基础，包括能量转换、合成和分解等一系列过程。然而，在恶性肿瘤中，常会发现代谢过程异常，导致细胞功能失调。因此，深入理解和探讨这些异常代谢过程对于疾病的防治具有至关重要的价值。肿瘤细胞经历代谢重塑（Metabolic remodeling），以适应复杂的压力环境，是肿瘤的一个标志性特征。结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）作为一种常见的恶性肿瘤，其细胞也表现出显著的代谢重塑特性，这对CRC细胞的生存起着至关重要的作用。尽管已知代谢重塑在CRC演进中的重要性，但其具体的分子机制仍不清楚。揭示CRC代谢重塑的分子机制对于我们深入理解CRC的发病机制以及开发有效的防治策略具有重要意义。

近期，南方医科大学病理系周军教授及南方医院消化内科郑浩轩教授在《Nature Communications》杂志在线发表了题为“MYG1 drives glycolysis and colorectal cancer development through nuclear-mitochondrial collaboration”的工作。该研究揭示了一种核酸外切酶MYG1（黑素细胞增殖基因1）通过胞核及线粒体不同机制共同调节CRC代谢重编程的新功能，提出MYG1是抑制CRC代谢重塑的潜在靶点。

文章要点

肿瘤细胞需要大量的能量和生物合成以支持其快速增长和分裂。为了满足这些需求，肿瘤细胞经常会对其代谢途径进行重塑，使得它们更加依赖于某些特定的代谢过程。在这个过程中，肿瘤细胞“挟持”某些代谢酶等关键蛋白，通过改变其表达量、活性或者功能，来协助调整其代谢途径。通过这种方式，肿瘤细胞可以提高其生存和生长的能力，甚至可能在一定程度上抵抗治疗。MYG1是一种3′-5′RNA核酸外切酶，具有细胞核和线粒体双重定位，其参与RNA处理并协调核与线粒体的翻译程序，充当核、线粒体交流的协调者。其双重定位对于线粒体功能和细胞呼吸至关重要，这些过程依赖于其外切酶活性。然而，周军教授研究团队发现，MYG1在CRC发生演进过程中逐渐上调，尤其是在KRAS突变的CRC中具有较高的MYG1表达水平。此外，在CRC中MYG1通过不依赖其外切酶活性的方式发挥促进CRC肿瘤糖酵解的功能。

为了进一步明确MYG1作为代谢重塑分子的具体作用机制，作者利用MYG1敲除细胞系进行转录组测序分析发现，MYG1可能与糖酵解密切相关，且MYG1上调糖酵解关键基因GLUT1、LDHA及PKM2的表达。鉴于MYG1在核及线粒体内可能具有不同的功能途径，作者使用细胞器分离及免疫共沉淀鉴定MYG1可能相互作用蛋白，并结合不同亚细胞定位的MYG1载体通过体内外实验证实，核定位的MYG1可促进CRC糖酵解及肿瘤进展，而线粒体MYG1也具有一定的促肿瘤作用。

为进一步研究核内MYG1蛋白的具体功能，研究者筛选及实验发现MYG1在核内与PKM2相互作用并导致核PKM2表达水平升高。机制研究发现，MYG1招募HSP90/GSK3β复合物与PKM2相互作用，促进核PKM2磷酸化并维持其稳定，导致PKM2核内积累。核内PKM2可以发挥转录调节作用，促进MYC转录，c-Myc作为糖酵解关键基因的转录因子在糖酵解过程中发挥关键作用。此外作者还意外发现，c-Myc能够与MYG1启动子结合并促进其转录。此外，作者还初步探讨了线粒体MYG1在CRC中的功能。通过免疫共沉淀筛选并证实Cyt c和MYG1在线粒体相互作用，并抑制其表达水平及线粒体向胞浆释放，抑制了氧化磷酸化及细胞凋亡。这些结果揭示了线粒体MYG1发挥了功能的可能方式，这可能是线粒体MYG1协调核MYG1促进CRC细胞糖酵解功能的重要方式。

最后，作者在CRC临床样本及小鼠原位模型标本中的研究证实，MYG1高表达的患者具有更高的葡萄糖摄取率及PKM2、c-Myc表达水平，过表达核MYG1的小鼠肿瘤表现出较低的凋亡水平。这些结果表明，MYG1可作为CRC的筛查及治疗潜在作用靶点。

结论及展望

综上所述，研究人员综合利用动物模型、细胞生物学、分子生物学及生物信息学分析方法等技术手段，证实了MYG1在KRAS突变的CRC中表达升高，一方面其通过稳定核内PKM2发挥转录调节作用激活MYC相关的糖酵解基因上调，驱动CRC糖酵；另一方面其在线粒体内抑制线粒体氧化磷酸化功能并抑制细胞凋亡，共同发挥代谢重塑调节功能。该研究表明，MYG1有望成为CRC治疗的重要新靶点，并为理解肿瘤细胞核及线粒体功能上的协同调控提供了新的依据。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-024-49221-0