Science Translational Medicine：肠道微生物组组成可能是临床前阿尔茨海默氏症的指标

人类肠道微生物组拥有一个成分和功能多样化的微生物群落，影响其宿主的健康和福祉。这些群落包括>1012个细菌细胞，代表数千个分类群，这些分类群编码了大量对人类生理和新陈代谢有不同影响的路径。一些肠道微生物在出生时训练哺乳动物的免疫系统，而另一些则具有终身的免疫调节活性。肠道微生物组发育不良，定义为与疾病状态相关的细菌种群，并以多样性减小为典型，与一些疾病有关。肠道功能障碍和异常的微生物含量可能导致阿尔茨海默病（AD）和潜在的其他神经退行性疾病的发病机制。

AD病理生物学被认为从没有疾病证据的认知正常发展到具有疾病生物标志物证据（临床前AD）的明显认知正常和症状性AD。这些过渡是基于正电子发射断层扫描（PET）成像或脑脊液（CSF）检测识别的标记，以检测致病性β-淀粉样蛋白（Aβ）和tau蛋白，以及CSF检测和磁共振成像（MRI）识别的神经变性标记。淀粉样-tau-神经变性或AT（N）标记组合表明，神经病理学发生在症状出现之前，定义为临床痴呆症评级（CDR）评分变得异常的点。

几条证据表明，肠道微生物在AD发病机制的演变中发挥了作用。与健康认知正常个体的大便样本相比，有症状的AD患者的Bacteriidetes相对丰度增加，Firmacutes的相对丰度减少，这是在其他慢性炎症疾病中发现的不平衡（11）。肠道微生物组的变化与AD的脑脊液标志物的存在相关，包括磷酸化tau-181（p-tau-181）和Aβ（用Aβ42/Aβ40比率测量）。

症状性AD患者大便细菌成分的变化伴随着肠道上皮细胞中失调的P-糖蛋白通路，这种改变导致肠道炎症和器官体内平衡紊乱。有症状的AD患者还显示，循环中的脂多糖浓度增加，可能是肠道微生物来源。在AD的动物模型中，对肠道微生物群的操纵减少了Aβ沉积，并改善了神经功能。最后，来自野生型小鼠的肠道细菌减少了受体小鼠的AD病理学。

目前的AT（N）标准不考虑肠道生物障碍。然而，在AD症状出现之前识别微生物群落改变，可能会加强AT（N）框架，其微生物组衍生标记比当前标记更容易进行检测。肠道发育不良的早期特征与临床前AD标志物相结合，可能会为未来的肠道微生物组导向疗法提供信息，这些疗法可能会减缓AD的进展。

2023年6月14日发表在Science Translational Medicine的文章，检查了奈特阿尔茨海默病研究中心（ADRC）的认知正常个体队列，包括有和没有临床前AD，以确定认知正常个体与AD相关的非生物体肠道微生物组，同时考虑到临床协变量和饮食数据。研究人员调查了大便样本中的特定微生物组特征是否与临床前AD状态或已建立的AD生物标志物相关，并确定微生物组特征是否可以提高机器学习分类器的性能，旨在将健康个体与临床前AD患者区分开来。

健康和临床前AD个体具有不同的肠道微生物组特征

将负二项式模型拟合到肠道微生物组分类学数据中，确定与AD临床前状态相关的物种

在这项解释临床协变量和饮食摄入量的横断面研究中，研究人员比较了164名认知正常个体的分类组成和肠道微生物功能，其中49人显示了早期临床前AD的生物标志物证据。临床前AD患者的肠道微生物分类学特征与没有临床前AD证据的个体不同。

肠道微生物组组成的变化与β-淀粉样蛋白（Aβ）和tau病理生物标志物相关，但与神经变性的生物标志物无关，这表明肠道微生物组可能在疾病早期发生变化。研究人员确定了与临床前AD相关的特定肠道细菌分类群。在队列的子集（164名参与者中的65人）上进行测试时，纳入这些微生物组特征提高了机器学习分类器预测临床前AD状态的准确性、敏感性和特异性。

研究人员报告了AD临床前阶段肠道微生物组的全球和特定差异。本文进一步证明，添加肠道微生物组特征提高了临床前AD分类器的准确性、敏感性和特异性。大便中的微生物组标记可能补充临床前AD的早期筛选措施，并产生关于肠道在AD进展中潜在作用的令人鼓舞的假设。最后，微生物高危人群可以为肠道定向干预开辟新的机会，以阻止临床AD的进展。

原文出处

Gut microbiome composition may be an indicator of preclinical Alzheimer’s disease.Sci. Transl. Med.15,eabo2984(2023).DOI:10.1126/scitranslmed.abo2984