Science子刊：复旦大学王冠琳等绘制了骨髓纤维化骨髓中骨髓细胞类型之间的串扰图谱！

骨髓增生性肿瘤是一种由干细胞驱动的癌症，具有很高的发病率和死亡率。大多数患者表现为早期疾病，但相当大比例进展为骨髓纤维化或继发性白血病，晚期癌症预后差，症状负担高。目前，仍难以预测其进展，并且缺乏可靠的预防或逆转纤维化的治疗方法。

2024年10月9日，英国牛津大学Bethan Psaila、Adam J. Mead、复旦大学王冠琳共同通讯在Science Translational Medicine在线发表题为“A proinflammatory stem cell niche drives myelofibrosis through a targetable galectin-1 axis”的研究论文，该研究发现促炎干细胞龛通过可靶向的半凝集素-1轴驱动骨髓纤维化。

在大多数癌症中，一个或多个遗传扰动是起始事件，赋予起源细胞及其后代生存优势，但突现克隆操作的基质免疫环境决定了其最终影响。骨髓增生性肿瘤(MPNs)是由造血干细胞(HSCs)的体细胞突变引发的，这些突变导致克隆扩增和血细胞及其祖细胞的过量产生。潜在的遗传病变得到了很好的描述，突变影响编码Janus激酶信号传感器JAK2 (JAK2V617F)、伴侣蛋白钙网蛋白(CALR)、或血小板生成素受体(MPL)发生在几乎所有患者中。MPN克隆及其微环境之间的相互作用影响进展到晚期疾病的速度和可能性。尽管大多数患者表现为缓慢生长的恶性肿瘤，仅轻微影响预期寿命，但一些患者会发展为一种称为骨髓纤维化的严重形式的MPN。

当MPN克隆产生的细胞因子刺激骨髓基质细胞(BMSCs)沉积过量的胶原和其他细胞外基质(ECM)蛋白，从而破坏造血微环境时，就会发生骨髓纤维化。某些促纤维化和促炎生长因子的关键作用已得到充分认识。然而，发送和接收骨髓炎症和纤维化信号的细胞谱系的复杂性尚未完全阐明。例如，尽管各种间充质基质细胞（MSC）亚群已被研究，但对于骨髓纤维化中骨髓成纤维细胞的亚型和转录状态以及导致病理间充质细胞活化的特定细胞介质和受体-配体（R-L）相互作用知之甚少。

促炎嗜碱性细胞和肥大细胞在骨髓纤维化中的扩张（图源自Science Translational Medicine）

该研究发现炎症和纤维化是由免疫和基质细胞谱系的“quartet”精心策划的，嗜碱性细胞和肥大细胞创造了TNF信号中枢，与巨核细胞、间充质基质细胞和促炎成纤维细胞交流。β-半乳糖苷结合蛋白半乳糖凝集素-1在多个患者群体中是骨髓纤维化进展和生存差的生物标志物，也是一个有希望的治疗靶点，在体外和体内减少骨髓增殖和纤维化，并在半乳糖凝集素-1抑制后改善生存。在人类骨髓类器官中，TNF增加了半凝集素-1的表达，提示一个反馈循环，其中促炎骨髓增生性肿瘤克隆创造了一个自我强化的生态位，加速了疾病的进展。这项研究为研究造血细胞-生态位相互作用提供了资源，与癌症相关的炎症和组织纤维化疾病有关。

参考消息：

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adj7552