Lancet Oncol述评：选择性ALK抑制剂可有效治疗ALK重排的非小细胞肺癌

ALK首先在CD30（kil）间变性淋巴瘤患者中被确定，它是一种和核磷蛋白融合的蛋白。Soda和其同事发现在非小细胞肺癌患者中，有6.7%的患者（每75人中有5人）存在EML4-ALK融合蛋白，这提示EML4-ALK蛋白在基础模型中起致癌作用。PF02341066（克里唑蒂尼）是一个MET、ALK和ROS1的小分子抑制剂，有一个1期临床研究纳入了存在ALK重排的非小细胞肺癌患者并探讨药物对上述患者的作用，该研究结果提示在143名患者中有87人（60.8%）对治疗存在客观反应，并且他们的中位无进展生存期为9.7月。1个3期随机对照研究则进一步提示与多烯紫杉醇或培美曲塞化疗方案相比，克里唑蒂尼对患者的中位无进展生存期改善更佳，分别为7.7月和3.0月，HR为0.49。
虽然针对ALK重排的非小细胞肺癌患者的治疗方案取得了长足的进步，但是我们仍然面对着挑战——即患者对克里唑蒂尼治疗存在着原发或获得性耐药。目前已知的对克里唑蒂尼耐药的原因包括Leu1196Met出现门卫突变，或是诸如Gly1269Ala, Gly1202Arg和Ser1206Tyr等ALK的激酶结构域出现突变，或是EML4-ALK易位基因出现扩增，以及诸如EGFR激活、EGFR突变、KRAS突变和KIT基因扩增等旁路的出现。至于共存的基因突变促进因子或扩增的旁路基因在耐药发生中究竟起到怎样的作用，目前还不甚明确。
CH5424802是一种小分子选择性ALK抑制剂。在体外试验中，CH5424802在低浓度时就能抑制一系列耐药的ALK突变，包括Leu1196Met, Cys1156Tyr和Phe1174Leu。但是CH5424802并不会抑制MET或其他激酶。在《柳叶刀肿瘤学》杂志社上，来自日本的一个研究组报道了其1-2期临床研究的结果，该研究主要是探讨CH5424802对既往没有接受过克里唑蒂尼治疗的ALK重排的非小细胞肺癌患者的治疗效果。在该研究中，2期临床研究部分的患者对治疗的总体反应率为93.5%，即在研究所纳入的46名患者中，43人对治疗产生应答。仅在四分之一的患者中出现了与治疗相关的3级不良反应事件。来自他们的研究结果提示，对ALK重排的非小细胞肺癌患者而言，CH5424802似乎是一种具有应用前景的治疗方案。
研究结果提示无论是采用克里唑蒂尼治疗还是CH5424802治疗都能给ALK重排的非小细胞肺癌患者带来高应答率、快速肿瘤反应和对治疗应答时间长等结果，这提示在这类患者中，绝大多数的肿瘤细胞是同质性的，并且肿瘤的生长受到ALK旁路的影响。接受CH5424802治疗的患者对治疗的反应率特别高，这或许是由于CH5424802对克里唑蒂尼耐药的ALK突变的覆盖更广泛，或是对存在EML4-ALK扩增的非小细胞肺癌细胞的抑制作用更强。因此，在既往没有接受过ALK抑制剂治疗的患者中，不能被选择性ALK抑制剂抑制的旁路似乎在肿瘤细胞的生长中起次要作用。不幸的是，在绝大多数的研究中，主要是通过原位荧光杂交来确定ALK重排的。并且，鲜少有研究针对重排EML4-ALK肿瘤基因序列的异质性进行探索，也少有对存在旁路途径的肿瘤标本进行研究的存在。
究竟是选择克里唑蒂尼还是新型的ALK抑制剂，关键的评价指标是患者对于治疗反应的持续时间。从一方面看来，体外研究显示CH5424802对一些耐药的ALK突变存在强有力的效果,与克里唑蒂尼相比,其或许有助于延缓对克里唑蒂尼耐药的ALK突变的出现。另一方面，由于克里唑蒂尼在ALK抑制的旁路中起作用，因此它在抑制MET或ROS1方面存在一定优势。因此要估计患者对CH5424802治疗的反应维持时间目前还为时过早。此外，作者们提示CH5424802能有效控制肿瘤的脑转移。但是，该观察性研究仍为前期研究，还需要进一步研究来确定治疗对脑转移是否有效。无论是对于克里唑蒂尼还是CH5424802，设计研究比较两者对于ALK重排的非小细胞肺癌患者的治疗效果以及患者对药物产生分子学耐药的机制的研究是至关重要的。
由于日本的相关规定，在该1期研究中药物的最大治疗剂量定为300mg每日两次口服。对于ALK重排的非小细胞肺癌患者而言，该剂量是否是生物学最佳剂量目前还不得而知。但是我们观察到采用这一剂量水平的CH5424802进行治疗，患者所出现的不良反应很少。在研究中并没有观察到患者会出现接受克里唑蒂尼治疗之后所产生的相关不良反应如视觉障碍、水肿或呕吐，而上述不良反应的存在是由于药物的脱靶效应所引起的。或许更大剂量的CH5424802治疗能更好的控制肿瘤在中枢神经系统的转移以及延迟ALK异位基因的产生对治疗耐药的突变和扩增的时间。但是我们目前还不知道在预防旁路途径出现方面，究竟是大剂量治疗方案为佳还是低剂量治疗方案为佳。但是，由于在该研究中患者对治疗具有较高的反应率（93.5%），同时血浆CH5424802的浓度也维持在较高的水平，这些都支持在未来的研究中继续沿用该研究中的治疗剂量。目前，上述剂量的CH5424802治疗方案正在北美洲的一个1期研究中应用(该研究在ClinicalTrials.gov注册，注册号为NCT01588028)。最后，我们仍需进行进一步研究来确定——对于既往没有接受过克里唑蒂尼治疗或接受过克里唑蒂尼治疗的患者而言，哪一种选择性ALK抑制剂方案更佳——大剂量方案？亦或是低剂量方案？
目前，CH5424802已经和其他几个选择性ALK抑制剂一样成为了ALK重排的非小细胞肺癌患者的潜在治疗方案。最近，HSP90抑制剂在对ALK重排的对克里唑蒂尼耐药的患者中同样显现出了较好的治疗有效性。通过对小样本量的患者进行研究而研发出多种药物是一种挑战。为了能在ALK重排的非小细胞肺癌患者中达到最佳的治疗效果，我们迫切需要在药物研发过程中采用个体化和创新的方式来对药物制剂进行排序和结合。
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A selective ALK inhibitor in ALK-rearranged patients
ALK was first identified as a fusion protein with nucleophosmin (NPM-ALK) in CD30(ki1)-anaplastic lymphoma. 1 Soda and colleagues 2 discovered the EML4-ALK fusion protein in 6·7% (five of 75) of patients with non-small-cell lung cancer (NSCLC) and showed that EML4-ALK protein was oncogenic in preclinical models. A phase 1 study 3 of PF02341066 (crizotinib), a small molecule inhibitor of MET, ALK, and ROS1, enrolled predominantly patients with ALK-rearranged NSCLC and showed an objective response of 60 ...