BMC Cancer：咪唑衍生物对髓系白血病细胞增殖和凋亡的影响

急性早幼粒细胞白血病 （APL） 是急性髓系白血病 （AML） 的亚型，表现为早幼粒细胞期的分化阻断和 t（15;17） 易位，尽管有对于新诊断的APL病例的标准的治疗选择如全反式维甲酸(ATRA)、三氧化二砷(ATO)和化疗， APL 仍然存在分化综合征、治疗耐药、复发和过早死亡等问题。而酪氨酸激酶抑制剂 （TKI） 是慢性期慢性粒细胞白血病 （CML）的标准治疗选择，不同的突变会导致 CML 对一线酪氨酸激酶疗法产生耐药性。除了耐药性外，白血病干细胞 （LSC） 是 APL 和 CML 复发和耐药的关键来源。基于当前 APL 和 CML 的治疗方法存在的毒性和耐药性问题，目前仍需要开发新的疗法。咪唑是具有多种细胞作用的杂环氮化合物，具有多种治疗特性，也具有抗癌潜力，而这项研究的目的是评估四种新型咪唑衍生物包括 L-4、L-7、R-35 和 R-NIM04的抗白血病特性。

研究者使用药理学和生化方法发现，4种咪唑衍生物均对APL细胞株NB4细胞增殖有抑制作用，而只有L-7对CML细胞株K562细胞有抑制作用。结果表明，咪唑衍生物通过诱导细胞凋亡来减少 NB4 和 K562 细胞的增殖。

图1：通过 MTT 测定咪唑衍生物对 NB4 和 K562 细胞增殖电位的影响。（A） L-7 对 NB4 细胞的影响 （B） R-35 对 NB4 细胞的影响。（C） R-NIMO4 对 NB4 细胞的影响。（D） L-7 对 K562 细胞的影响。（E） R-35 对 K562 细胞的影响。（F） R-NIMO4 对 K562 细胞的影响。

进一步的实时聚合酶链反应(RT-PCR)分析发现，axl受体酪氨酸激酶(AXL-RTK)和Wnt/β-catenin通路的靶基因如c-Myc、Axin2和EYA3下调。L-7联合标准药物ATRA或伊马替尼对NB4和K562细胞增殖有加强作用，与Wnt/β-catenin通路靶基因进一步下调有关。

图2：单一和联合治疗对 L4 和 ATRA 的 NB7 细胞 （A） 以及 L562 和伊马替尼 （B） 的 K7 细胞的影响。

图3：用 L4、L562、R-4、R-NIM7 和伊马替尼处理后 NB35 和 K04 细胞中 AXL-RTK 和 c-Myc 的表达。

总的来说，这项研究的目的是评估四种咪唑衍生物 L-4、L-7、R-35 和 R-NIM04对 NB4 和 K562 细胞系的抗癌活性。药理生化测试表明，四种化合物均具有抗 NB4 的抗增殖活性，而只有 L-7 具有降低 K562 细胞增殖的能力。研究结果表明，咪唑衍生物通过诱导细胞凋亡、下调 AXL-RTK 和 Wnt/β-catenin 靶基因来显着降低 NB4 和 K562 细胞的增殖。

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