Nature Metabolism：针对不同病理生理学的 2 型糖尿病患者的随机开放标签试验：semaglutide 和 dapagliflozin

2型糖尿病是一个不断升级的健康问题，比例巨大。国际指南强调了更个性化治疗的必要性，但该概念尚未在专门用于评估不同特征患者的治疗反应的随机试验中系统地审查。与之前进行的试验的观察研究、元分析或事后分析相比，这对降低偏见风险很重要。

抗高血糖治疗的选择通常基于合并症、基线心血管风险、副作用、成本和临床假设，但很少基于对导致最终导致并发症的恶化代谢状态的病理生理特征的测量。此外，降糖药物的评估主要基于平均疗效数据，我们对治疗反应异质性的理解存在重大差距。为了解决当前的知识差距并促进具有成本效益的药物使用，最新的国际指南强调需要调查不同亚组患者的治疗效果。

有趣的是，最近对9000名糖尿病患者的分析强调了五个集群，每个集群都具有不同的特征和并发症风险。其中两个集群特别具有攻击性。一个集群被称为“严重胰岛素缺乏糖尿病”（SIDD），其特点是发病年龄小，体重指数低（BMI）和胰岛素分泌不良。第二个集群被称为“严重胰岛素抵抗糖尿病”（SIRD），在老年时出现，与高BMI和高胰岛素抵抗有关。类似的集群在几个多民族队列中复制了。

这可能会提供一种工具来区分具有不同病理生理学的个体。然而，这种分层与预测治疗反应的临床相关性也受到质疑，因为它假设每个集群内部是同质的。将患者分层为亚组的另一种选择是使用反映个体病理生理学的连续变量。评估预测个人对常见药物反应的最可行方法对于指导未来精密医学的临床和科学工作至关重要。

2024年1月4日发表在Nature Metabolism的试验中，具有SIDD或SIRD特征的患者被随机分配到接受血凝聚糖苷样肽1受体激动剂（GLP1ra）或钠葡萄糖共转运体2抑制剂（SGLT2i）的达帕格利氟嗪。GLP1ra和SGLT2i药物越来越多地使用，并在已确定的心血管或肾脏疾病患者中显示出心血管益处。

然而，对于大多数2型糖尿病患者来说，目前还不清楚谁从这些药物中获益最多。特别是，目前还不清楚降糖功效在多大程度上取决于患者的病理生理特征。该试验是分层亚组中GLP1ra和SGLT2i的首次随机比较，允许对这两种药物类别在不同病理生理学患者中的疗效进行对方比较。

本文的目标是解决两个具有临床和科学重要性的主要问题：

（1）在代谢益处方面，SIDD或SIRD子组的知识是否有助于为在二甲双胍中添加血明或达帕格列嗪的决定提供信息，

（2）是否可以使用持续的病理生理措施来确定哪些患者在代谢改善方面可能从这些药物中受益最大。

本文登记了患有2型糖尿病（n = 239，74名女性和165名男性）和严重胰岛素缺乏糖尿病（SIDD）或严重胰岛素抵抗糖尿病（SIRD）的参与者。参与者被随机分配使用胰高血糖素样肽1受体激动剂semaglutide或钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂dapagliflozin治疗6个月（开放标签）。

研究结果显示，主要终点是糖化血红蛋白（HbA1c）的变化。血凝肽诱导HbA1c水平比达帕格利氟嗪更大的降低（平均差异，8.2毫摩尔1；95%置信区间，-10.0至-6.3毫摩尔摩尔-1），在SIDD患者中具有显著效果。患有SIDD的参与者和患有SIRD的参与者之间没有观察到不良事件的差异。

禁食和产后措施随着时间的推移而变化

对次要终点的分析显示，与SIRD患者相比，SIDD参与者对血凝素的反应，空腹和餐后葡萄糖浓度的降低更大，与SIRD参与者相比，sid对sid的dapagliflozin对餐后葡萄糖的影响更明显。然而，在药物分配和SIDD或SIRD亚组之间没有发现明显的相互作用。

相比之下，通过添加血红素或达帕格利氟嗪，对体重指数、血压、胰岛素分泌和胰岛素抵抗的持续测量对于确定那些可能对血糖控制和心血管风险因素有最大改善的指标很有用。因此，对连续病理生理变量的系统评估可以指导对这些药物的治疗反应的预测，并提供比分层亚组更多的信息。

综上所述，本文发现semaglutide比dapagliflozin诱导HbA1c的减少更大，但两个亚群之间没有差异反应。相比之下，HbA1c的连续病理生理变量或三分位数比分层亚组提供了更多关于GLP1ra和SGLT2i药物治疗反应的信息。

原文出处

Dwibedi, C., Ekström, O., Brandt, J. et al. Randomized open-label trial of semaglutide and dapagliflozin in patients with type 2 diabetes of different pathophysiology. Nat Metab 6, 50–60 (2024). https://doi.org/10.1038/s42255-023-00943-3