儿童银屑病诊疗进展

银屑病是一种常见的慢性、复发性、炎症性皮肤病，临床表现为境界清楚的鳞屑性红斑，可累及皮肤、指(趾)甲、关节，发病与遗传、环境、免疫等因素相关。银屑病在儿童中也很常见，诊断通常基于临床表现，需与红斑鳞屑性疾病如特应性皮炎、苔藓样糠疹、毛发红糠疹、玫瑰糠疹等相互鉴别。

目前对于轻度银屑病，可选用局部外用药，对于中重度的需考虑光疗和系统治疗，除甲氨蝶呤、阿维A等传统药物外，国内外已批准多种生物制剂用于治疗中重度儿童银屑病，为儿童银屑病的治疗提供了新的方法。

一 分型及诊断

儿童银屑病临床分为寻常型、脓疱型、红皮病型和关节病型四种类型，各型临床表现不同，有其各自特点，且儿童临床表现和成人比较有其特殊之处，治疗方面有时也有所差别。 

1、寻常型银屑病： 

儿童患者皮损相对较小，鳞屑较薄。儿童银屑病进展期可在外伤处、瘢痕处以及生长纹处出现同形反应。一项英国多中心(12个儿科皮肤病学部门)诊断准确性病例对照研究确定了儿童银屑病的7个最佳预测诊断标准：① 头皮包括发际处的鳞屑和红斑；②外耳道鳞屑和红斑；③身体任何部位持续性、界限清楚的红斑；④脐周持续 性红斑；⑤肘和/或膝伸侧鳞屑和红；⑥肛周界限分明的红斑；⑦银屑病家族史；以上特征可充分支持诊断儿童银屑病。

此外，寻常型银屑病可伴有甲改变，甲母质病变主要表现为甲凹点、甲脆裂、白甲、和红色甲半月等，甲床病变主要表现为甲分离、甲下角化过度、油滴状损害、裂片状出血。寻常型银屑病表现不典型时需要与特应性皮炎、慢性苔藓样糠疹、玫瑰糠疹、毛发红糠疹、二期梅毒、蕈样肉芽肿等疾病鉴别。

2、脓疱型银屑病：

脓疱型银屑病较寻常型少见，分为泛发性脓疱型银屑病(generalized pustu-lar psoriasis,GPP)和局限性脓疱型银屑病(包括掌跖脓疱病、连续性肢端皮炎)。GPP的典型临床表现为急性发作的全身弥漫性肿胀性红斑基础上出现无菌性脓疱，部分融合成脓湖，常伴有全身炎症反应，包括发热、全身不适、 白细胞升高、C反应蛋白升高等。

成人GPP常因寻常型银屑病治疗不当转化而来；而儿童GPP发病早，常无寻常型银屑病病史，多伴有白细胞介素36受体拮抗剂基因(interleukin-36 receptor an-tagonist gene,IL-36RN)、细胞凋亡募集结构域家族成员14基因(caspase recruitment domain-con-taining protein14,CARD14)、衔接蛋白复合体1-σ3亚单位异构体基因(adaptor protein complex1 subunit sigma-3,AP1S3)、SERPINA3、髓过氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)等基因异常的遗传学背景，其中，IL-36RN是儿童GPP的主要致病基因，基于先天免疫系统反复过度激活的既定证据，GPP也因此被认为是一种自身炎症性疾病。

掌跖脓疱病是一种发生于掌跖部的慢性、复发性、炎症性疾病，以红斑基础上周期性发生簇集性无菌性小脓疱，伴角化、脱屑为临床特征，常对称分布，甲受累较少见，疱壁不易破裂。ACH相对罕见，常由肢端起病，表现为红斑上无菌性脓疱，甲受累可表现为甲碎裂、粗糙增厚、甲周或甲下积脓，严重者可能发生远端指(趾)骨炎，进而导致骨溶解，病变可逐渐蔓延至手足甚至泛发全身。研究表明，ACH可与GPP伴发，或GPP可由ACH发展而来，二者存在相同的分子学基础，即均有IL-36RN基因突变。局限性脓疱型银屑病需要与湿疹、手足癣等鉴别，泛发性需与急性泛发性发疹性脓疱病、角层下脓疱病、Reiter病等鉴别。 

3、红皮病型银屑病： 

本型为较严重且少见的一种类型，临床表现为全身弥漫性肿胀性红斑，伴糠状脱屑，可伴不规则发热、浅表淋巴结肿大、关节痛等症状。此型在成人患者中，多数由寻常型银屑病患者不恰当用药发展而来，如：静滴或口服糖皮质激素后快速减停、长期口服成分不明的“偏方”治疗以及不规则光疗等。儿童常由脓疱型银屑病加重发展而来。治疗方面可以选择传统免疫抑制剂如环孢素、甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯，维甲酸类药物如阿维A胶囊，近年来，生物制剂的使用被证明较传统药物起效更快，疗效更佳，如肿瘤坏死因子(tumor necrosisfactor, TNF)拮抗剂、IL-12/23单克隆抗体(简称单抗)、 IL-17单抗等，均可用于儿童红皮病型银屑病的治疗。 

4、关节病型银屑病：

关节病型银屑病(psoria-sisarthropathica)又称银屑病性关炎(psoriasis arthritis,PsA)，一般可分为外周关节炎型和中轴(脊柱)关节炎型。外周关节损害常累及指(趾)间关节、掌指关节、跖趾关节等手足小关节，也可累及腕、踝、肘、膝等四肢大关节。中轴型累及骶髂关节及脊柱。临床表现为关节疼痛、红肿、晨僵；类风湿因子常阴性；指(趾)甲改变是PsA的重要特征，PsA患者中约80%有指(趾)甲病变。影像学检查需要根据疾病发展的不同时期以及位置选择，PsA早期以骨髓水肿、附着点炎、腱鞘炎等为主要特点，晚期以关节残毁为主要特点，超声和磁共振成像更适合指(趾)炎的发现，骶髂脊柱建议选择磁共振成像。

儿童关节病型银屑病需与幼年特发性关节炎、强直性脊柱炎、骨关节炎等鉴别。银屑病的诊断主要根据临床表现，如局限性或广泛分布的境界清楚的鳞屑性红斑或斑块及典型体征(蜡滴现象、薄膜现象、点状出血)，同时还要结合病史资料如家族史、近期有无感染、药物和创伤诱发因素等。此外还可借助皮肤镜、共聚焦显微镜、皮肤超声、组织病理来辅助诊断。皮肤镜可表现为红色背景上均匀分布的点状血管，此外还可表现为发夹样、环形、肾小球样血管。

其中环状或发夹样对于银屑病的诊断具有较高特异性。共聚焦显微镜下角化过度、角化不全表现为角质层内折光不均匀的颗粒，Munro微脓肿表现为角质层分叶核细胞浸润，动态扫描时具有闪烁感或流动感，该结构对诊断具有较高的特异性及敏感性。皮肤组织病理可表现为角化过度、角化不全，角质层内Munro微脓肿，颗粒层变薄或消失，皮突增宽，真皮乳头可见扩张的毛细血管，真皮上部轻到中度炎症浸润。

二 治疗

1、外用药：

糖皮质激素：外用糖皮质激素是银屑病的一线治疗，在疾病发作期和维持治疗期均可使用。根据作用强度，外用激素可分为弱效、中效、强效和超强效4级。强度的选择主要取决于受累部位和皮损厚度、类型以及涂抹面积大小等因素。如对于发生于面部、生殖器或皮肤皱褶部位等皮肤薄嫩部位可选择中低效非氟化糖皮质激素；掌跖、躯干及四肢顽固性皮损可用超强效或强效糖皮质激素；建议连续使用不宜超过2周。皮损基本控制后可采取减量或周末治疗模式延长病情缓解时间，如改为隔日用药或仅在周末用药维持治疗。糖皮质激素也可与其他外用药(如维生素D3衍生物、钙调磷酸酶抑制剂)联合或交替使用提高临床疗效，减少副作用。 

维生素D3衍生物：维生素D3衍生物与维生素D受体相结合后，可抑制角质形成细胞增殖并促进其分化，常用来治疗轻中度银屑病，包括卡泊三醇、他卡西醇及复合制剂，如卡泊三醇倍他米松等。其中卡波三醇治疗银屑病的证据等级为I级，他卡西醇对皮肤刺激性小，常应用于面部及皮肤褶皱等薄嫩部位的治疗。常见的不良反应包括局部皮肤刺激感、瘙痒不适等。 

钙调磷酸酶抑制剂：钙调磷酸酶抑制剂可抑制T细胞活化从而抑制皮肤炎症，可用于面部、生殖器和身体皱褶部位的首选治疗方法，局部外用钙调磷酸酶抑制剂治疗慢性斑块型银屑病的证据等级为Ⅱ级。临床常用的包括他克莫司和吡美莫司，不良反应以烧灼感和瘙痒最为常见,不会导致皮肤萎缩。 

维A酸制剂：维A酸制剂可以促使表皮细胞正常分化和抑制皮脂腺细胞的增殖，调节银屑病相关基因转录，抑制表皮增殖。常用的是0.05%和0.1%他扎罗汀制剂，可与 激素联合使用，从而提高疗效。目前尚无儿童使用他扎罗汀的疗效和安全性资料，可在维生素D3衍生物和局部激素疗效不佳时考虑使用。 

角质松解剂：常用5%~10%水杨酸软膏和高浓度尿素软膏等，可用于鳞屑较厚的皮损，局部联合用药可提高其他药物的渗透性从而增强疗效。

角质促成剂：常用2%~5%焦油、3%水杨酸等。 

小分子化合物：本维莫德乳膏属于非甾体类抗炎药，其能够与芳香烃受体结合下调TNF-α、 IL-17等细胞因子发挥其抗炎作用，国内外已批准其用于成人斑块型银屑病患者。目前尚无本维莫德在儿童银屑病患者中的疗效及安全性数据，有文献报道1例儿童外阴反向银屑病的患者外用1%本维莫德乳膏获得较好疗效，皮疹在3周时明显改善，12周时达到银屑病面积和严重程度指数(PsoriasisAreaandSeverityIndex,PASI)95。 

2、光疗：

UVB：NB-UVB(311~313nm)为目前治疗银屑病的主要光疗方法，其安全性优于PUVA，适用于中重度斑块型儿童银屑病患者。一项研究显示，15例儿童银屑病患者接受22~43次(平均29.9次)光疗后皮损总体清除率为86% 。我国指南建议小于10岁儿童谨慎使用。 

308准分子光：是NB-UVB的进一步拓展，可仅作用于皮损部位，适用于皮损面积<10%，轻中度稳定期局限性斑块状银屑病、面部银屑病。 

3、系统药物治疗：

甲氨蝶呤：甲氨蝶呤是治疗中重度儿童银屑病的最常见系统性药物，因其价格便宜，有长期疗效和安全性数据，而广泛用于治疗儿童中重度斑块型、关节病型、红皮病型银屑病及脓疱型银屑病。德国儿童银屑病指南推荐甲氨蝶呤为儿童中重度斑块型银屑病系统治疗的一线选择。最常见的副作用是转氨酶升高和感染，多数为上呼吸道感染，未见严重不良反应，提示甲氨蝶呤治疗儿童重度斑块型银屑病安全、有效。 

环孢素：可抑制T淋巴细胞活性，抑制IL-2和干扰素γ的产生，阻断其信号转导。环孢菌素主要用于儿童顽固性斑块型银屑病、关节病型银屑病或脓疱型银屑病的治疗。关于环孢素治疗儿童银屑病的疗效及安全性数据较少，常见不良反应包括肾毒性、高血压等，需定期监测肝肾功能及血压等指标。

维A酸类：阿维A是第二代芳香族维A酸，具有抑制细胞增殖、促进细胞分化、抗炎等作用。阿维A可用于治疗中重度的寻常型、红皮病型及脓疱型银屑病。我国儿童银屑病治疗指南推荐剂量通常为0.3~0.5mg/kg.d，可增加至1mg/(kg·d)，斑块状银屑病通常在治疗2~3个月后改善，脓疱型银屑病可在3周内起效。

依那西普：

依那西普是重组的人源化TNF-α受体-抗体融合蛋白，是世界上首个被批准治疗儿童中重度斑块型银屑病的生物制剂。目前美国食品药品监督管理局批准其用于≥4岁的适合光疗或系统治疗的中重度斑块型银屑病患者。推荐使用剂量为：每周0.8mg/kg皮下注射，体重>62.5kg时剂量为50mg/周。依那西普治疗儿童斑块型银屑病的5年安全性数据显示，最常见的不良反应为上呼吸道感染、鼻咽炎、头痛和局部注射部位反应。 

阿达木单抗：

阿达木单抗是一种重组全人源的抗TNF-α单克隆抗体，可以与TNF-α特异性结合，通过阻断TNF-α与细胞表面TNF受体p55和p75的相互作用，从而发挥作用。欧洲药品管理局及我国国家食品药品监督管理局批准该药治疗≥4岁对局部治疗和光疗疗效不佳或不适于该类治疗的儿童重度斑块型银屑病。推荐剂量为体重15~30kg，20mg/次；体重≥30kg,40mg/次；于第0、1周皮下注射，以后每间隔2周用药1次。

乌司奴单抗：

乌司奴单抗是抗IL-12/IL-23p40亚基的全人源IgG1κ单克隆抗体，通过抑制IL-12和IL-23介导的信号传导和细胞因子的级联反应而发挥作用。美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局批准其用于≥6岁、适合光疗或系统治疗的中重度斑块型银屑病患者。推荐剂量为：体重<60kg，每次0.75mg/kg；体重60~100kg, 45mg/次；体重>100kg，90mg/次。

有研究表明，其对CARD14突变导致的丘疹鳞屑性疾病及脓疱型银屑病也具有较好的疗效。2021年我国批准该药用于≥6岁、体重≥50kg且适合系统治疗或光疗的儿童中重度斑块型银屑病。推荐剂量为：体重<25kg，75mg/次；体重25~<50kg，75mg/次；体重≥50kg，150mg/次(可提高至300mg)，第0、1、2、3、4周皮下注射，以后每间隔4周用药1次。

司库奇尤单抗：

司库奇尤单抗是针对IL-17A的全人源单克隆IgG1抗体。2021年我国批准该药用于≥6岁、体重≥50kg且适合系统治疗或光疗的儿童中重度斑块型银屑病。推荐剂量为：体重<25kg，75mg/次；体重25~<50kg，75mg/次；体 重≥50kg，150mg/次(可提高至300mg)，第0、1、2、3、4周皮下注射，以后每间隔4周用药1次。司库奇尤单抗治疗儿童银屑病最常见的不良反应包括鼻咽炎、头痛、咽炎等。其他不良反应包括注射部位反应、过敏反应等。

司柏索利单抗：

司柏索利单抗(spe-solimab)是一种人源化白细胞介素-36受体单克隆抗体。国外相关研究显示，在一项涉及GPP患者的2期随机试验中，患者接受司柏索利单抗单次治疗1周后，54%的患者可实现主要终点，即GP-PGA(Psychometric validation of the generalized  pustular psoriasis physician global assessment)评分为0(完全没有脓疱)，43%的患者可以实现关键次要终点，即GPPGA总分为0或1(几乎没有脓疱)。以上数据来自于成人，儿童患者尚未有关于该药的应用案例。  

小分子药物：

Janus激酶(JAK)抑制剂与磷酸二酯酶4(phosphodiesterase-4)抑制剂阿普米司特属于新型小分子靶向药，也可用于治疗银屑病。一项研究结果显示47例中重度儿童银屑病患者在口服托法替布12周后，PASI75应答率为55.32%，在第36周PASI75的应答率为70.21%，无严重不良反应报告，提示该药相对安全且耐受性良好。阿普米司特2014年已被美国和欧洲批准治疗成人中重度斑块型银屑病和关节病型银屑病，但目前缺乏该药治疗儿童银屑病的大样本研究。

三 总结

综上所述，儿童银屑病型别差异大，临床表现复杂，有时缺少典型表现，诊断难度大，甚至需要基因检测协助诊断；儿童因其独特生理特点，治疗时更需要注重安全性，儿童银屑病的治疗仍以外用药为主，中重度儿童银屑病可考虑选择联合光疗治疗或系统治疗，生物制剂可以特异性地作用于T细胞活化过程中不同的信号转导分子及途径，作用靶点针对性强、疗效显著且有良好的耐受性，为其提供了更多的选择。

参考文献：

1.赵欣荣,刘泽元,王召阳等.儿童银屑病诊疗进展[J].中国医学前沿杂志(电子版),2023,15(11):9-15.

2.中华医学会皮肤性病学分会银屑病专业委员会.中国银屑病诊疗指南(2018完整版)[J].中华皮肤科杂志,2019, 52(10):667-710.

3.中国关节病型银屑病诊疗共识 (2020)编写委员会专家组.中国关节病型银屑病诊疗共识(2020)[J].中华皮肤科杂志,2020,53 (8):585-595.

4.中华医学会皮肤性病学分会儿童学组,中国医师协会皮肤科医师分会儿童皮肤病学组,中华医学会儿科学分会皮肤性病学组,中国康复医学会皮肤病康复专业委员会儿童皮肤病康复学组.中国儿童银屑病生物治疗专家共识 (2021)[J].中华皮肤科杂志,2021,54 (11):943-950.

5.其他参考文献略。