综述|重复经颅磁刺激治疗帕金森病言语障碍研究进展

2024-05-11 中国神经精神疾病杂志 中国神经精神疾病杂志

帕金森病重复经颅磁刺激言语障碍

rTMS在PD言语障碍的治疗中取得了良好的效果，但目前研究的数量较少，未来还需要更多大规模和大样本量的随机对照试验来进一步验证和支持其效果。

摘 要 帕金森病（Parkinson disease，PD）患者多数会出现言语功能障碍，严重影响生活质量。近年重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）在治疗PD患者言语障碍的临床实践中取得了新的进展。研究结果提示，将rTMS作用于初级运动皮质（primary motor cortex，M1）的口面部区域和颞上回（superior temporal gyrus，STG）可能会有效地改善PD患者的言语功能，现有研究未见报道有由rTMS引起的严重不良反应。rTMS治疗PD患者言语障碍的机制可能与rTMS可以调节言语相关大脑皮质（如M1和STG）的兴奋性和功能连接程度有关。总结来说，rTMS在PD言语障碍的治疗中取得了良好的效果，但目前研究的数量较少，未来还需要更多大规模和大样本量的随机对照试验来进一步验证和支持其效果。

关键词 

帕金森病；言语障碍；经颅磁刺激；运动皮质；颞叶；前额叶皮质

PD是呈进行性发展的神经系统退行性疾病，约有90%的PD患者会出现不同程度的言语功能障碍[1]，主要表现为声音清晰度下降、音质和响度降低等现象，严重影响日常交流和生活质量[2]。研究表明，目前仅有3%~4%的PD患者接受了言语障碍的治疗，治疗的比例和有效性严重不足[1，3]。重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）作为操作便捷、安全无创的神经调节技术，已被广泛应用于治疗卒中后失语症、发育性口吃以及因脑血管事件等疾病引起的构音障碍[4-5]，取得了较好的治疗效果，为PD言语障碍的治疗提供了借鉴。目前，关于rTMS治疗PD言语障碍的研究仍相对较少，本文综述探究rTMS改善PD患者言语障碍刺激靶点、疗效、潜在机制和安全性等的国内外相关文献，展望未来发展方向，旨在为临床治疗提供理论参考。

1 rTMS治疗PD言语障碍的刺激部位及疗效

rTMS以非侵入性的方式产生短暂的脉冲刺激，使皮质产生感应电流，诱发神经元轴突去极化和产生动作电位[6]。rTMS发挥作用的神经生理学机制尚未明确，研究表明可能与突触强度（例如神经突触的长时程增强或长时程抑制）的变化有关[7]。rTMS分为可以抑制大脑皮质兴奋性的低频（≤1 Hz）rTMS和提高大脑皮质兴奋性的高频（>1 Hz）rTMS两种刺激形式。现有研究表明，低频（如1 Hz）和高频（如5 Hz和10 Hz）rTMS方案均被用于治疗PD患者的言语障碍。除刺激频率外，rTMS在治疗PD言语障碍时常用的刺激靶点包括初级运动皮质（primary motor cortex，M1）、颞上回（superior temporal gyrus，STG）以及前额叶背外侧皮质（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）。
1.1 初级运动皮质（M1） 言语是复杂的运动行为，与言语产生和控制相关的肌肉直接受到M1的调节[8]。DIAS等[9]评估5 Hz高频rTMS方案刺激PD患者口部皮质代表区对嗓音功能的影响。结果显示，rTMS可以显著改善PD患者的基频和声强，增强言语功能。此后，ELIASOVA等[10]使用10 Hz的rTMS方案刺激PD患者左侧口面部初级感觉运动区（orofacial primary motor area，OF_SM1），刺激强度为静息运动阈值（rest motor threshold，RMT）的90%。单次刺激后，患者的音质、响度和声强显著提高，舌部的灵活性和运动幅度明显增加。相反，BRABENEC等[11]在PD患者中采用相同的rTMS方案，但在单次刺激OF_SM1后并未发现患者声学参数发生显著变化。原因可能是这项研究的治疗时间较短，研究者没有评估患者在声强和谐噪比方面的变化，而是重点关注了构音、音调和言语的流利性等方面。这提示将rTMS作用于OF_SM1可能更有利于改善PD患者言语的声强和响度等声学参数。
LI等[12]研究采用随机对照试验，将20例PD患者随机分为试验组和对照组，试验组的患者被进一步随机分为左侧或右侧喉部运动皮质刺激组，rTMS刺激频率为5 Hz，每天1次，每周4 d，共16 d，对照组患者均接受假刺激，在此基础上，所有患者同时接受励-协夫曼言语治疗。结果显示，试验组与对照组患者的音调特征在干预后均发生显著改善，组间差异并不明显，表明rTMS在该研究中未能产生协同效应。有研究表明，M1的手和上肢功能区域与言语功能存在密切的联系[13]。这两个皮质区域的神经元在说话时可以被激活，能够传输言语过程中唇、舌和嘴部运动所需要的信息，具有调节言语功能的作用[13]。在HARTELIUS等[14]的试验中，10例PD患者被随机分为真实rTMS组或假刺激组，刺激的部位为健侧M1的手功能区，刺激的强度为90% RMT，刺激频率为10 Hz。但该研究的结果显示，真刺激组与假刺激组声学结果的组间差异不具有显著性。研究者推测可能与纳入的PD患者数量较少和干预时间（2 d）较短等因素有关。在王晓雯等[15]的随机对照试验中，试验组PD患者在接受嗓音训练的基础上接受针对双侧M1的rTMS刺激，刺激频率为5 Hz，强度为80% RMT，每侧M1刺激10 min，每天1次，连续30 d，对照组患者仅接受嗓音训练。结果显示，与对照组患者相比，试验组患者的最长声时、最大数数能力和基频震颤等嗓音指标得到显著改善，并且对嗓音障碍的主观感受程度减轻。以上结果提示，将rTMS作用于M1的口面部区域能够有效提高PD患者的音质、响度和声强，改善患者的言语功能障碍。但是当rTMS施加于M1其他区域时，治疗效果并不明确。这初步提示可以首先考虑将M1的口面部区域作为PD言语障碍的治疗靶点之一，未来还需要更多大样本量研究的验证。
1.2 颞上回（STG） STG是言语感知的重要区域之一，能够调节发声过程中的韵律、响度和节奏等声学表现[16]。BRABENEC等[11]进行了一项随机交叉试验，将PD患者随机分为高频rTMS刺激组（10 Hz，90% RMT，2250个脉冲）和低频rTMS刺激组（1 Hz，100% RMT，1800个脉冲），刺激靶区均为右侧STG，每次30 min，刺激间隔至少1 d。研究人员在刺激前后分别对患者的声学参数、静息态和阅读任务态的功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）进行分析。结果显示，1 Hz的rTMS刺激STG可以显著提高PD患者发声参数（第二共振峰）的相对标准差，增加右侧STG与右侧海马脑回的静息态功能连接水平，而10 Hz的rTMS刺激STG未能对PD患者的发音参数产生积极的影响。这项研究表明，低频rTMS作用于右侧STG可以有效改善PD患者的言语功能，增强右侧STG与言语控制相关皮质的功能连接程度。在此研究的基础上，BRABENEC等[17]进一步通过随机对照试验探讨了低频rTMS作用于右侧STG对PD患者构音障碍的长期影响，rTMS的干预方案为低频1 Hz、100% RMT、1800个脉冲，每次刺激30 min，每周5次，共干预10次。该研究分别在基线、最后一次刺激结束、结束后第4周和结束后第8周时评估患者的言语表现（发音、韵律和清晰度）和任务态fMRI。结果表明，多疗程的低频rTMS可以显著改善PD患者在语音学方面的表现，这种变化持续了至少8周的时间。此外，fMRI的结果显示，低频rTMS作用于右侧STG可以引起远处背侧语言通路的激活，提示右侧STG和背侧语言通路之间存在结构和功能上的连接。BRABENEC等[12,17]的两项研究初步揭示了将低频rTMS作用于右侧STG可以减轻PD患者的构音障碍，调节大脑皮质区域之间的功能连接，为rTMS的有效性和作用机制提供了直接证据。然而，相关研究的样本量较小，将来还需要更多研究的验证。
1.3 前额叶背外侧皮质（DLPFC） DLPFC与言语信息的加工和处理有关，在听觉反馈控制的过程中发挥调节作用[18]。DIAS等[9]采用15 Hz的rTMS刺激PD患者的左侧DLPFC，强度为110% RMT，每周刺激5 d，共10 d。结果发现，2周的rTMS治疗仅改善了PD患者嗓音相关生活质量评分，而客观的声学评估指标（基频和声强）并未发生明显变化。同样，ELIASOVA等[10]的研究发现针对左侧DLPFC的10 Hz高频、强度为110% RMT的rTMS刺激方案未能改善PD患者的言语表现。目前，有关rTMS通过DLPFC治疗PD言语障碍的研究数量较少，现有的结果无法支持DLPFC作为言语障碍治疗靶点的有效性，因此还需要更多研究证据的支持。

2 rTMS治疗PD言语障碍的潜在机制

言语的产生需要将音韵表征映射到发音网络中，准确的语音输出依赖于背侧语言通路介导的听觉-运动整合过程[19]。具体来说，参与听觉-运动整合的大脑皮质区域包括STG、M1、DLPFC及运动前皮质等区域，这些区域与PD言语障碍的发生密切相关[19-21]。上文已述，将rTMS作用于PD患者的STG和OF_SM1可以在一定程度上改善PD患者言语障碍的症状，潜在的机制可能与rTMS能够调节大脑STG和OF_SM1的兴奋性有关。
首先，STG是人类进行言语感知的重要区域，影响言语的韵律、响度和节奏，在言语发声过程中发挥重要的调节作用[16]。NEW等[22]基于静息态fMRI分析PD患者大脑发声网络的内在连接情况，结果发现PD患者右侧STG与大脑运动性语言区域之间的连接强度降低，这种异常变化与PD患者发声异常具有显著相关性。还有证据显示，PD患者右侧STG的后部与调节发声运动的皮质结构（中脑导水管周围灰质）之间的功能连接明显增强，与患者说话时响度降低密切相关[23]。此外，STG激活程度还与人体发声时的声音补偿幅度呈正相关[24]，表明STG能够感知声音发出时的偏倚情况，即时调整言语发声。BRABENEC等[17]的研究结果发现，使用低频rTMS调节右侧STG的兴奋性后，发音网络中OF_SM1等区域的兴奋性也发生了明显变化，两区域的内在连接强度在刺激后显著增加。以上证据提示STG与OF_SM1之间存在结构或功能上的连接，两者在调节言语功能方面具有紧密的相关性。因此，rTMS可能是通过调节STG内部神经元的兴奋性以及STG与OF_SM1之间的功能连接强度来改善PD患者的言语功能障碍。
其次，OF_SM1能够参与并调节言语运动的执行功能，该部位的激活与PD患者言语运动存在显著相关性[25]。研究显示，PD患者OF_SM1区域血氧水平依赖的激活程度与发声起始时间呈负相关，与说话时的响度、声强和韵律呈正相关[26]。ELFMARKOVÁ等[27]通过fMRI分析发现，PD患者OF_SM1和尾状核连接强度改变与韵律的变化情况显著相关。以上结果提示，PD患者OF_SM1的激活程度以及与背侧言语通路其他部位的功能连接强度，与PD言语障碍的发生密切相关。因此，rTMS可能是通过影响上述机制起到治疗PD言语障碍的作用。
此外，虽然有研究表明DLPFC参与言语产生（听觉反馈控制）的过程，与言语和语言的加工密切相关[18]。但是现有研究并未发现rTMS可以通过调节DLPFC的兴奋性来减轻PD患者的言语障碍。因此，还不能明确DLPFC在rTMS改善PD言语障碍机制中的作用。
总结来说，神经影像学研究证实了rTMS可以调节大脑皮质的兴奋性，影响与刺激区域存在功能连接的皮质和皮质下核团的功能[28]。因此，使用rTMS刺激STG和OF_SM1既可以调节本区域内神经元的兴奋性，同时也能够对其他潜在参与听觉-运动整合过程的皮质、皮质下结构产生影响，从而起到改善PD患者发音网络功能的作用。

3 安全性问题

rTMS的安全性问题一直备受关注。现有的研究证据表明，rTMS在治疗PD的临床症状时引起不良事件发生的风险较低，研究中最常报道的不良反应为轻微的头痛、恶心、肌肉抽搐和刺激部位轻度不适[29]。但也有研究指出rTMS有引起癫痫发作的可能，尽管概率较小[30-31]。本文所有纳入的研究未见有报道PD患者在接受rTMS治疗过程中或治疗结束后出现因rTMS刺激引起的不良反应。因此，目前研究提示rTMS在治疗PD患者言语障碍方面相对安全，患者对其具有良好的耐受性。

4 小结与展望

安全、无创的rTMS技术为PD患者的言语障碍提供了一种具有良好发展前景的治疗手段。目前，rTMS已逐渐被应用到PD言语障碍治疗的临床实践中，但是当前仍处于起步探索的阶段。现有研究结果表明，将rTMS作用于PD患者的OF_SM1或STG可以对言语障碍产生良好的治疗效果，但关于DLPFC在改善PD患者言语障碍中的作用仍有待明确，未来还需要更多研究来验证。以上的结果也为进一步探索rTMS治疗PD言语障碍的价值和方向提供了客观证据。然而，目前的研究还存在以下不足：①现有研究的数量和样本量均较少，缺乏对不同rTMS模式以及其他与言语功能相关皮质区域的关注；②PD患者言语障碍的程度在不同研究之间存在一定异质性，因此研究结果可能无法推广至所有PD患者；③不同研究之间的结局评价指标不完全相同，缺少统一的评价标准；④部分研究的干预时长和随访时间较短，未能关注rTMS干预后的持续效果。
未来仍需要更多高质量、大样本的随机对照试验来对目前结果进行验证和支持。此外，可以通过结合多模态的神经影像学技术，进一步探究有效的刺激靶点、刺激模式、刺激方案以及背后的神经学机制。同时，将rTMS作为独立的治疗方式还是与其他治疗方式相结合，也需要进行更多地探索。总结来说，rTMS为PD言语障碍的治疗提供了新的发展方向，相关研究将对今后的临床实践产生重要指导意义。
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作者：中国神经精神疾病杂志



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