Nature Metabolism：NIH高斌教授团队揭示酒精代谢新概念：肝-肠轴调控解毒与饮酒行为

导 读

酒精使用障碍（alcohol use disorder, AUD）影响全球数百万人，导致高的发病率和死亡率，但药物治疗选择有限。肝脏被视为乙醇代谢产物乙醛（acetaldehyde, AcH）的主要解毒场所，而乙醛脱氢酶2（ALDH2）是参与AcH解毒的主要代谢酶，因此被认为是治疗AUD的靶点。

几十年来，肝脏在酒精代谢中的显著作用已为人所知。酒精在肝脏中的分解主要通过两步酶促反应进行。酒精脱氢酶（ADH）负责将乙醇转化为毒性中间产物乙醛（acetaldehyde, AcH）。然后，乙醛脱氢酶 ALDH，主要是ALDH2，将乙醛转化为更低毒性的乙酸，以进一步消除。早期研究数据推测，饮酒后大约90%的乙醇和~95%的乙醛在肝脏中进行代谢解毒。然而，美国国立卫生研究院（NIH）高斌教授团队的前期研究结论挑战了这一传统观念：相比较全身Aldh2基因敲除小鼠而言，肝脏特异性Aldh2基因敲除小鼠急性酒精灌胃后，血液中AcH的清除率仅部分减少~30%（Guillot, A., et al. PNAS, 2019）。这项发现引发了一个根本性问题——如果肝脏不是饮酒后酒精代谢及AcH清除唯一的场所，那么循环中大部分的AcH是如何从体内清除的呢？ 

近期，高斌团队最新研究发现，除了肝脏之外的多个器官（包括肠道）中选择性敲除Aldh2并未或仅略微提高血清AcH水平，而同时删除肝脏和肠道中的Aldh2则能起到协同作用，使饮酒后血清AcH水平接近全身Aldh2基因敲除小鼠的水平。机制研究提示，乙醇摄入后，肝脏生成的大部分AcH经胆汁排泄进入肠道，并通过肠上皮ALDH2进一步代谢，而肠道微生物在肠道腔内AcH的清除中起较小作用。团队通过基因编辑小鼠模型，多种动物活体手术模型，结合改变胆汁合成与分泌的饮食喂养模型，研究发现：肝-肠轴相较于单独的肝脏作用，能够协调促进系统AcH的清除并参与调控饮酒行为。联合靶向肝脏和肠道的ALDH2，以及干预胆汁的流动和分泌，可能成为新型治疗AUD的策略。

2024年6月20日，该研究以“Coordinated action of a gut–liver pathway drives alcohol detoxification and consumption”为题，发表在国际代谢领域著名学术期刊Nature Metabolism。期刊特邀学者撰写题为“Gut–liver highway of ALDH2 in drinking”的评论性文章于同日上线。美国国立卫生研究院酒精滥用与中毒研究所（NIH/NIAAA）终身研究员高斌教授为本项研究通讯作者，助理研究员付耀杰博士、Bryan Mackowiak博士为本项研究的共同第一作者。

肝脏和肠道的ALDH2协同作用有助于血液中乙醛的清除

为了寻找除肝脏以外，参与酒精代谢与系统AcH清除的器官，团队建立了10种不同器官特异性Aldh2敲除小鼠的小鼠模型，并检测急性酒精灌胃后，血清中乙醇（EtOH）与AcH的水平。结果显示，全身Aldh2基因敲除小鼠（Aldh2^E2a-/-）血清中的AcH水平增加了18.11倍，而肝细胞中Aldh2基因敲除小鼠（Aldh2^Hep-/-）和脂肪细胞中Aldh2基因敲除小鼠（Aldh2^Adipo-/-）的血清中AcH水平分别增加了2.88倍和1.83倍。肠上皮细胞特异性Aldh2敲除小鼠（Aldh2^Villin-/-）的血清中AcH水平有上升的趋势，但没有达到统计学显著性。令人惊讶的是，内皮细胞（Aldh2^Tek-/-）、平滑肌（Aldh2^MyhErt-/-）、骨骼肌（Aldh2^Mck-/-）、皮肤（Aldh2^K14Ert-/-）、胆管细胞（Aldh2^Sox9Ert-/-）、肾脏（Aldh2^Podocin-/-）和肺（Aldh2^SftpcErt-/-）中Aldh2基因敲除并未导致血清中乙醇或AcH水平升高。而在肝脏和肠道中Aldh2双重敲除小鼠中，无论接受低剂量（2g/kg）或高剂量（5g/kg）乙醇灌胃后，血清中AcH均显著升高，且明显比单独在肝脏或肠道中Aldh2敲除小鼠更高。这表明，肠道和肝脏中的ALDH2协同促进了系统性的AcH清除。

图1：肝脏和肠道通过ALDH2协同促进循环乙醛的清除。

来源：原文图1

胆汁排泄介导肝脏中的乙醛（AcH）分泌到肠道腔

肝细胞具有高度极性，有窦道（基底侧）和小管道（顶侧）膜，两者之间由紧密连接隔开。肝细胞不仅通过窦道膜向循环中分泌物质，还通过小管道膜将物质排泄到胆管中，进入胆囊，然后释放到十二指肠中。团队研究发现酒精灌胃后，胆囊容积增大，胆汁中的AcH水平约为血清中的5倍，而胆汁和血清中的酒精水平相近。此外，通过检测酒精灌胃后不同肠段局部AcH水平，胃肠道腔中检测到了高浓度的AcH，且AcH在十二指肠中浓度最高。肝脏Aldh2 敲除（Aldh2^Hep-/-）小鼠肝脏组织，胆汁，和十二指肠腔内含物中的AcH水平比野生型（WT）小鼠更高。另外，通过胆管结扎（BDL）实验，团队证明了通过阻断肝脏到十二指肠腔的胆汁分泌，能著降低了十二指肠腔中的AcH水平。

图2：胆汁流动是从肝脏清除乙醛进入肠道腔的关键途径。

来源：原文图2

干预胆汁排泄可调解饮酒行为

进一步，利用黑暗中饮酒行为实验（Drinking in the dark, DID）与双瓶选择（2- bottle choice, 2-BC）实验,团队评估了调节胆汁流动后小鼠饮酒行为的变化。首先，将UDCA饮食（利胆剂：可提高胆汁分泌与排泄）或对照饮食喂养的小鼠进行比较，发现：UDCA饮食的小鼠在DID实验中消耗的酒精比对照饮食的小鼠更多，并表现出比对照饮食的小鼠更强的酒精偏好。为减少肝内胆汁排泄，团队构建了Mdr2基因敲除小鼠（Mdr2-/-）并进行了DID或2-BC实验。与对照组小鼠相比，Mdr2^-/-小鼠在DID实验中酒精消耗更少，并且在2-BC实验中在高乙醇浓度（9%，12%和15%）下，表现出较低的酒精偏好。

图3：干预胆汁排泄可调解饮酒行为

来源：原文图6

肝脏和肠道的ALDH2协同调解饮酒行为

以上数据清楚地表明，肝脏中的AcH通过胆汁排泄高效清除，提示肝脏和肠道协同清除AcH。接下来，团队检测了酒精灌胃后，肝脏-肠道Aldh2双重敲除（简写为：dKO小鼠），Aldh2单器官基因敲除小鼠， 以及野生型小鼠（WT小鼠）的门静脉血、胆汁，十二指肠腔中，小脑的AcH水平。数据提示：相比于Aldh2单器官基因敲除以及WT小鼠，dKO小鼠在各种样本中都检测出最高的AcH水平。另外，代谢指标测试数据表明，与WT小鼠相比，急性酒精灌胃后，dKO小鼠呼吸熵和碳水化合物氧化水平显著抑制，并与Aldh2单器官基因敲除小鼠表现出明显不同的代谢模式。最后，通过2-BC 与DID实验，团队发现：dKO小鼠与其他组小鼠相比，饮酒行为/酒精偏好受到明显抑制，酒精摄入量显著减少 。

图4：肝脏和肠道的ALDH2协同调解饮酒行为

来源：原文图7

总而言之，该项研究表明，肝-肠轴相较于单独的肝脏作用，能够协调作用促进系统AcH的清除和调控饮酒行为。联合靶向肝脏和肠道ALDH2，以及胆汁流动和分泌的调控，可能是治疗AUD的潜在策略。

引证本文

Fu, Y., Mackowiak, B., Lin, YH. et al. Coordinated action of a gut–liver pathway drives alcohol detoxification and consumption. Nat Metab (2024).

https://doi.org/10.1038/s42255-024-01063-2

参考文献

1. Guillot, A., Ren, T., Jourdan, T., Pawlosky, R. J., Han, E., Kim, S. J., ... & Gao, B. (2019). Targeting liver aldehyde dehydrogenase-2 prevents heavy but not moderate alcohol drinking. PNAS, 116(51), 25974-25981.