高价基因有必要吗？最新报道肿瘤突变负荷TMB与PD-1的疗效无显著相关性！

最近几年，以PD-1抑制剂为代表的免疫药物革新了肿瘤的治疗。PD-1抑制剂通过松开被癌细胞抑制的免疫细胞，彻底地扩大了肿瘤的治疗领域。但是尽管PD-1抑制剂被批准用于多种实体瘤，但是仅仅有部分患者能获益于这种药物。为了将能够从PD-1获益的患者区别出来，各种检测技术也是不断被开发和推广到患者面前。其中肿瘤突变负荷TMB就是这样一个指标，需要说明的是TMB需要做几百个基因的检测套餐才能分析出来，这也意味着患者将要支付很高的检测费用。但是刚刚有一篇文献介绍这种TMB指标可能并不能很好地预测PD-1的疗效，癌度为大家做一下解读分享。

本文参考文献的截图

一、TMB是什么？

肿瘤突变负荷TMB表示的是肿瘤有较多的基因突变，这样可能会导致比较多的肿瘤细胞特有的抗原，能够被免疫细胞所识别。也就是如果肿瘤存在的突变越多，与正常细胞的差异就越大，这样就容易被免疫细胞识别，使用PD-1抑制剂的效果可能就更好。

基于KEYNOTE-158的临床试验结果，美国FDA批准PD-1抑制剂帕博利珠单抗用于高TMB的患者。这个批准的依据是高TMB的患者有较高的治疗应答率，但是各组患者之间的中位无进展生存期和总生存期没有差异。这也让人质疑TMB≥10个突变/Mb与使用PD-1的长期生存是否有关系？毕竟患者的长期生存才是金标准。下面的这个研究则是国际学术期刊《自然癌症》刚刚报道的结果，他们分析了一个大型的国家真实临床基因组数据集，以探索去回答上面的这一问题。

二、TMB与免疫治疗的效果有关系吗？

这是一项德克萨斯大学西南医学中心的科学家开展的研究，他们认为肿瘤突变负荷TMB或肿瘤存在突变的数量能让PD-1发挥作用可能是错误的假设。这些科学家调查的数据库包含70698名患者，涉及到27种不同的肿瘤类型。其中14736名患者接受了免疫治疗，剩余的患者没有接受过免疫治疗，他们对TMB和患者的治疗结果进行了对比分析。

TMB和免疫治疗的相关性

研究的结果表明，肿瘤突变负荷TMB仅仅能预测27种癌症类型的12种，而在这12种癌症类型中，免疫治疗获益的TMB阈值远低于每百万碱基对10个突变，并且不同癌症类型之间的差异很大，也就是PD-1抑制剂帕博利珠单抗使用的临界值是任意的。

在该研究中检查的一些癌症类型中，TMB与从未接受过免疫治疗的患者生存率提高有关。在其他情况下，生存率更差。这也说明肿瘤突变负荷可能对患者的预后产生独立的影响，不管他们是否接受过免疫治疗。该研究的Hsieh博士介绍：“这些研究结果表明，肿瘤突变负荷TMB并不是免疫检查点抑制剂是否会改善结果的可靠指标，这可能是该领域的范式转变。”

参考文献：

Maishara Muquith et al, Tissue-specific thresholds of mutation burden associated with anti-PD-1/L1 therapy benefit and prognosis in microsatellite-stable cancers, Nature Cancer (2024).