Front Endocrinol：非酒精性脂肪性肝病对骨质疏松的因果影响

骨质疏松症(Osteoporosis, OP)是由骨形成与骨吸收失衡引起的一种进展缓慢的全身性代谢性骨病。骨质疏松症的典型特征包括骨质丢失、骨微结构破坏和骨脆性增加，使患者容易发生低能性骨折。据估计，全球骨质疏松症的患病率为19.7%。这一比例因国家(从荷兰的4.1%到土耳其的52.0%)和大洲(从大洋洲的8.0%到非洲的26.9%)而异。在美国，大约有5360万美国人患有OP，每年大约有200万例骨质疏松性骨折发生，相关费用每年超过950亿美元。这种情况大大增加了经济成本，并已成为一个主要的公共卫生问题。强调采取措施降低OP风险的重要性。

因此，确定OP和骨质疏松性骨折的独立危险因素，以及应该针对哪些患者进行更强化的治疗具有重要意义。已经确定了许多OP的危险因素，包括年龄增长、女性、性激素缺乏、体型、吸烟、体力活动少、维生素D摄入量低、使用某些药物(如:糖皮质激素)和一些慢性疾病。最近的临床研究表明，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)与OP和骨质疏松性骨折的风险增加有关。NAFLD是一系列慢性肝脏疾病，包括脂肪肝、轻度脂肪变性、小叶坏死-炎症以及更具侵袭性的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、纤维化和肝硬化。

NAFLD的全球患病率为25.2%，已成为慢性肝病的主要病因之一，它不仅增加了终末期肝病和肝细胞癌的风险，还增加了发生糖尿病和继发性心血管疾病的风险。然而，一些观察性研究报道OP与NAFLD之间没有关联。因此，到目前为止，关于NAFLD和OP之间的关系，已经获得了相互矛盾的证据。

尽管有证据表明NAFLD与OP之间存在关联，但关于NAFLD是否积极促进OP还是只是一个无辜的旁观者，目前仍在进行讨论。需要指出的是，NAFLD与OP的危险因素有关，如2型糖尿病(T2D，这可能是评估其因果关系的混杂因素。孟德尔随机化(MR)分析使用遗传变异作为工具变量(IVs)，是一种强大的统计工具，用于调查在流行病学中越来越受欢迎的因果关系。与环境因素无关的遗传变异在受孕时是随机分布的，这最大限度地减少了混淆和反向因果关系。在这里，我们使用两样本MR分析来评估NAFLD与OP风险之间的潜在因果关系。

方法:我们进行了两样本孟德尔随机化(MR)分析，以研究遗传预测的NAFLD[即基于影像学的肝脂肪含量(LFC)、慢性血清丙氨酸转氨酶(cALT)升高和活检证实的NAFLD]与opd风险之间的因果关系。反向变异加权法是主要分析方法，以获得因果估计。

核磁共振研究的基本原理。(A)三个主要假设。(B)学习流程图。为了证明基因预测暴露的因果估计，核磁共振分析需要满足三个关键假设。相关性假设是遗传工具应该与感兴趣的暴露密切相关，这是通过研究从以前的GWAS中测量全基因组显著snp而获得的。独立性假设是指基因效应不应由混杂因素驱动。排他性假设意味着SNP对结果没有直接影响。cALT，慢性血清丙氨酸转氨酶升高;GWAS，全基因组关联研究;LFC:肝脏脂肪含量;孟德尔随机化;NAFLD，非酒精性脂肪性肝病;NASH，非酒精性脂肪性肝炎;单核苷酸多态性。

表1 用于孟德尔随机化的基因暴露和基因结局数据库概述。

表2 遗传预测NAFLD与骨质疏松的因果关系。

三种nafld相关特征对OP因果关系的散点图。(A)基于成像的LFC对OP的因果关系。(B) cALT对OP的因果关系。(C)活检证实的NAFLD对op的因果影响。采用IVW、加权中位数、加权模式和MR-Egger方法进行分析。每条线的斜率对应于每种方法估计的MR效应。cALT，慢性血清丙氨酸转氨酶升高;IVW，方差逆加权;LFC:肝脏脂肪含量;孟德尔随机化;NAFLD，非酒精性脂肪性肝病;OP,骨质疏松症。

在未调整混杂因素的情况下，OP. (A)上三个nafld相关性状的MR估计森林图。(B)对混杂因素进行调整。cALT，慢性血清丙氨酸转氨酶升高;IVW，方差逆加权;LFC:肝脏脂肪含量;孟德尔随机化;NAFLD，非酒精性脂肪性肝病;OP,骨质疏松症;OR，优势比;单核苷酸多态性。

初级孟德尔随机化因果结果的敏感性分析

结果:影像学检查证实的LFC和活检证实的NAFLD与OP有暗示的因果关系(优势比(OR): 1.003, 95% CI: 1.0011.004, P < 0.001;Or: 1.001, 95% ci: 1.000-1.002, p = 0.031])。cALT与OP的相关性方向相似，但无统计学意义(OR: 1.001, 95% CI: 1.000-1.002, P = 0.079)。在排除与混杂因素相关的基因后，重复分析显示出一致的结果。敏感性分析表明，因果估计的异质性低，可靠性高，多效性低。

结论:两样本MR分析提示遗传预测的NAFLD与OP之间存在因果关系。

文献来源：Zhou Y,  Ni Y,  Wang Z, Causal effects of non-alcoholic fatty liver disease on osteoporosis: a Mendelian randomization study.Front Endocrinol (Lausanne) 2023;14