生物制剂——强直性脊柱炎治疗的“黑科技”

强直性脊柱炎是一种慢性炎症性疾病，主要侵犯骶髂关节、脊柱骨突、脊柱旁软组织以及外周关节。除了引起关节症状外，强直性脊柱炎还可能造成眼睛的虹膜睫状体炎，肾脏、肺部或心脏损伤等。如果不及时治疗，疾病可能导致脊椎骨变形，无法行走，还导致严重的肺功能、心脏功能下降及视力障碍，被称为“不死的癌症”。

过去，强直性脊柱炎的临床治疗主要依靠非甾体抗炎药、皮质类固醇药和抗风湿类药等传统药物。近20年来，生物制剂治疗已进入高速发展阶段，许多新的生物制剂因起效快，迅速缓解关节疼痛、肿胀；抑制骨破坏作用优于传统抗风湿药物；药物的靶向性更强，更精准阻断发病重要环节，使用便利（可以皮下注射或口服），部分列入医保等优点已经被多个国际治疗指南推荐为与非甾体抗炎药物同等重要的一线治疗药物，改变了强直性脊柱炎的早期，中晚期预后的治疗格局。

目前，治疗AS的生物制剂主要包括肿瘤坏死因子-a抑制剂(TNFi)、IL-17抑制剂和Janus激酶(JAK)抑制剂等，本文主要针对这些靶向精准治疗AS的相关药物进行详细介绍。

一、TNFi

TNFi已被证明能有效改善AS患者的腰椎前凸畸形。抗TNF抗体的结合可以阻断这种细胞因子与细胞受体的相互作用，从而防止关节软骨和骨的炎症和破坏。TNF-a可能通过调节Wnt/β-catenin途径直接调节新骨形成。

现在可用于临床治疗AS的TNFi，主要包括英夫利昔单抗(IFX)、阿达木单抗( ADA)、戈利木单抗(GOL)及依那西普(ETN)等。

1.英夫利昔单抗（IFX）

英夫利昔是一种通过和靶向肿瘤坏死因子α的高度结合而使 NF -α与 p55/p75受体的结合受到抑制，从而使靶向肿瘤坏死因子α失去活性，对活动性的强直性脊柱炎非常有效。

这种制剂作用时间长，抗炎力度强，长期用药价格低，是强直性脊柱炎患者非常理想的选择，但相对容易过敏、继发性失效。

2.阿达木单抗（ADA）

阿达木单抗是第一个对人TNF具有很高亲和力的完全人单克隆抗体，它通过特异性的与TNF-α结合，并阻断其与p55/p75受体的相互作用。

阿达木单抗在有效性、安全性、经济性、便利性中获得了平衡，成为TNF-α抑制剂中比较常选择的药物之一。

3.戈利木单抗（GOL）

戈利木单抗是一种完全人源性抗肿瘤坏死因子IgG1单克隆抗体，可通过与可溶性和跨膜活性形式的TNF-α结合，进而对TNF-α的活性起到抑制作用。

戈利木单抗使用较为方便，一月一次，但价格相对偏高，在同类药品中性价比较低、优势不大。另外需要注意的是在使用此制剂的案例中有发现因严重感染住院甚至是死亡的案例。

4.依那西普（ETN）

依那西普是一种基因工程改造的二聚体融合蛋白，它可作为TNF-a的竞争性抑制剂，它也是全球第一个全人源化可溶性肿瘤坏死因子受体融合蛋白类生物制剂，已有17年的临床使用经验。强直性脊柱炎重度活动的成年患者常规治疗无效时可使用。与单克隆抗体相比，依那西普作用周期短，药效差一些，但副作用也更小。

二、IL-17抑制剂

IL-17抑制剂对人体正常免疫功能影响较小，结核感染风险相对更低，能够更好地抑制新骨形成，延缓影像学进展，但价格目前也相对贵一些。

1.司库奇尤单抗（苏金单抗）

司库奇尤单抗是一种IL-17抑制剂，它在减轻AS的症状和体征方面显示出显著的疗效。司库奇尤单抗通过直接作用于不同来源的IL-17A，能有效缓解强直性脊柱炎患者的疼痛反应。但是司库奇尤单抗对葡萄膜炎无效，甚至加重炎症性肠病症状。

2.依奇珠单抗

伊奇珠单抗是一种选择性靶向白介素17A的高亲和力单克隆抗体，目前在国外批准的适应症为银屑病、银屑病关节炎、活动性AS。研究发现，无论强直性脊柱炎患者HLA-B27是阳性还是阴性，依奇珠单抗都能对强直性脊柱炎患者产生明显的病情缓解作用。

3.比美吉珠单抗

比美吉珠单抗是一种在研新型人源化单克隆IgG1抗体，可有效中和IL-17A和IL-17F，起双重抑制剂的作用。目前，比美吉珠单抗的临床适应症有多种，包括银屑病、银屑病关节炎和AS(目前所有适应症均处于Ⅲ期)。由于药物作用机理相似，比美吉珠单抗的安全性与市售IL-17抑制剂苏金单抗和伊奇珠单抗相当上。

4.尼塔奇单抗（NTK）

NTK是一种人源化靶向IL-17的嵌合型IgG1单抗，其对AS治疗的临床研究正在进行中。

三、JAK抑制剂

1.托法替尼

托法替尼是JAK抑制剂，可有效抑制JAK1和JAK3的活性。既往研究表明，托法替尼对类风湿关节炎、溃疡性结肠炎、银屑病等多种炎性相关疾病有良好的治疗效果。托法替尼于2021年获FDA批准治疗特定AS患者。

2.乌帕替尼

乌帕替尼是一种在研口服JAK1选择性抑制剂。相关研究表明，乌帕替尼15mg对非甾体抗炎药反应不足或禁忌症的活动期AS患者有效且耐受性良好，这些数据支持了乌帕替尼治疗轴性脊柱炎的进一步研究。乌帕替尼于2021年初在欧盟的扩展适应症获批，用于治疗常规疗法效果不佳的成人活动性AS患者。

小结

总之，现阶段对于强直性脊柱炎患者选择生物制剂的治疗方法也有多种，但也并非所有强直性脊柱炎患者都需要使用生物制剂，在实际运用时，还需结合患者自身情况由专业医师进行判断，选择最合适的药物进行治疗。