Alz Res Therapy：ADAM10，可预测认知减退

影响全世界老年人的痴呆症，被认为是一个重要的公共卫生问题。淀粉样前体蛋白（APP）裂解的淀粉样原性途径导致了β-淀粉样（βA）肽的形成，其在大脑中的细胞外积累和聚集是AD的原因之一；这被称为AD的淀粉样假说。另一方面，由α和γ分泌酶对APP进行的非淀粉样物质的裂解，避免了βA的形成。临床实践中非常需要AD的生物标志物。APP的淀粉样原性和非淀粉样原性裂解是检测脑脊液（CSF）βA标志物的基础，它与总tau（t-tau）和磷酸化tau（p-tau）以及神经影像分析一起，被认为是在AD最早阶段确定潜在病理生理学的金标准。然而，它们并不具备人群筛查所需的可扩展性。试图在血液中验证上述CSF生物标志物，并通过使用超敏感的高精度平台在该领域取得了相当大的进展。然而，在诊断和预后AD的过程中，各种标记物的表现可能比单一的候选物更好。

基于血液的AD生物标志物比CSF标志物更有优势，因为有几个方面，包括但不限于它们的非侵入性和成本效益的筛选工具的特点。然而，血浆中βA测量的测定方法的差异性和不一致性是影响结果解释的主要因素，是其临床应用的主要障碍。然而，最近有希望的结果表明，血液中的p-tau181能够预测tau和βA的病变，并将AD与其他神经退行性疾病区分开来，因此支持这种体液作为AD生物标志物调查的有用来源，旨在开发简单、易得和可扩展的AD筛选和诊断测试。

一些基于血液的AD生物标志物候选物已被描述，包括ADAM10，它是参与神经元中APP非淀粉样物质裂解的主要α分泌酶，因此对这种痴呆具有保护功能。ADAM10有不同的异构体，我们已经报道过，膜结合的血小板ADAM10具有裂解荧光底物的活性，而在血浆和CSF中发现的可溶性异构体则没有活性。作为一种膜结合蛋白，ADAM10作为一种脱落酶，在质膜上切割不同的底物，包括神经元中的APP，从而避免了神经毒性βA肽的产生、积累和聚集。与认知健康的对照组相比，AD患者血小板中的活性ADAM10水平被证明是下降的，而MCI和AD患者血浆中的非活性和可溶性ADAM10水平是上升的。这些结果与大多数尸检数据一致，这些数据显示与年龄匹配的对照组相比，AD患者中枢神经组织中的ADAM10 mRNA、蛋白质和/或活性整体下降。考虑到ADAM10是参与非淀粉样蛋白生成级联的一个关键角色和主要的α分泌酶，

藉此，巴西Federal University of São Carlos的Maria Patrícia等人，评估了在社区居住的老年人中，经过3年的随访，其血浆水平是否会成为认知能力下降的预测因素。

这个为期3年的纵向队列研究，共纳入了219名居住在社区的老年人。收集了社会人口学、临床、生活方式、抑郁症状（GDS）和认知数据（Mini-Mental State Examination, MMSE; Clock Drawing test, CDT）。

ADAM10血浆水平的测量是用夹心ELISA试剂盒进行的。连续数据使用Wilcoxon-Mann-Whitney，分类数据使用Pearson's chi-square检验和Yates连续性校正，进行组间双变量比较。使用线性混合效应模型对MMSE分数的变化进行了纵向分析。

他们发现：基线MMSE评分和ADAM10水平与随访评估的MMSE评分显著相关。

当分析与时间的交互作用时，正常的MMSE评分和基线的ADAM10血浆水平与后续评估的MMSE评分值呈显著的独立负相关。

分析还显示，与基线时MMSE评分改变的参与者相比，ADAM10血浆水平对后续MMSE评分下降的预测作用在MMSE正常的参与者中似乎更明显。

考虑到ADAM10在血浆中的增加最早在轻度认知障碍（MCI）患者中检测到，这里提出的结果可能支持该生物标志物在经典的AD生物标志物之外的补充性临床使用。

综上所述，这些结果提供了第一个直接证据，证明ADAM10血浆水平的变化是老年人认知恶化的预测因素。此外，这项工作可以为AD的血液生物标志物的研究带来启示，并为该领域的发展做出贡献。

原文出处：
Oliveira Monteiro MPA, Salheb Oliveira DSM, Manzine PR, et al. ADAM10 plasma levels predict worsening in cognition of older adults: a 3-year follow-up study. Alz Res Therapy. 2021;13(1):18. doi:10.1186/s13195-020-00750-y