绘真约大咖 | 高嵩教授：“阴中求阳”HER2低表达再到超低表达，晚期乳腺癌患者的精准治疗！

随着乳腺癌发病率的逐渐升高以及乳腺癌研究的不断深入，以细胞毒性药物和靶向单克隆抗体偶联的抗体-药物偶联物（ADC）开启了乳腺癌治疗的新篇章。以临床治疗为导向的人类表皮生长因子受体2（HER2）表达乳腺癌，如今已从只分阴阳的二分法迈入了三分法（阴性、低表达、阳性）的新时代，乳腺癌HER2表达也进行了重新定义。

针对HER2检测在乳腺癌中的意义，小编整理了几个问题：1.乳腺癌中HER2低表达和超低表达的精准定义是什么？发生率如何？2.从HER2低表达到超低表达患者，德曲妥珠单抗的疗效具体如何？3.乳腺癌患者复发或转移时为何有必要重新活检以评估HER2状态？4.HER2突变乳腺癌患者的治疗现状如何？5.HER2阳性乳腺癌患者应进行哪些基因检测？

本期的【绘真有约·大咖答疑】非常荣幸邀请到了中国医科大学附属盛京医院——高嵩教授，针对上述问题做了简要解答。

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1.乳腺癌中HER2低表达和超低表达的精准定义是什么？发生率如何？

高嵩教授：

近年来，新型的抗体偶联类药物（ADC类药物）德曲妥珠单抗（T-DXd）在HER2低表达的乳腺癌治疗方面取得了重大突破，重塑了传统抗HER2治疗格局。HER2低表达也成为乳腺癌靶向治疗领域的热点。目前大多数临床研究以及CSCO/CBCS和NCCN指南等均将HER2免疫组化（IHC）1+或者是2+并且原位杂交（FISH）阴性的定义为HER2低表达。在乳腺癌中，大约45%-55%呈现HER2低表达状态。DESTINY-Breast06研究进一步证实了德曲妥珠单抗对于HER2低表达晚期乳腺癌患者的显著疗效，同时探索了德曲妥珠单抗在HER2-ultralow（HER2超低表达）的人群中的有效性。该研究划分的HER2-ultralow，是指IHC处于 0-1+ 之间，即不完整、微弱细胞膜染色细胞＞0和≤10%的情况。一项发表在Journal of Clinical Oncology杂志上的研究，对于 300 名HER2 IHC 0状态的晚期乳腺癌患者进行了重新再评估，发现大约每 5 名最初被归类为HER2 0表达的晚期乳腺癌患者中，就有 3 名符合至少一名病理学家的“HER2超低表达”标准，这意味着大量其他患者可能受益于靶向HER2治疗。

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2.从HER2低表达到超低表达患者，德曲妥珠单抗的疗效具体如何？

高嵩教授：

去年 7 月份，德曲妥珠单抗在我国正式获批，单药适用于治疗既往在转移性疾病阶段至少接受过一种系统治疗的，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后 6 个月内复发的，不可切除或转移性HER2低表达的乳腺癌成人患者。DESTINY-Breast04 III期临床试验显示，与化疗相比，德曲妥珠单抗将HR阳性及HR阴性的HER2低表达乳腺癌患者的疾病进展或死亡风险降低了 50%。而在今年的ASCO年会中，德曲妥珠单抗的III期DESTINY-Breast06研究结果重磅公布，该研究在DESTINY-Breast04研究的基础上将治疗线数提前，纳入了在晚期或转移性阶段未接受过化疗，并且在转移阶段接受过 ≥2 线内分泌治疗，或接受过 1 线内分泌治疗（如果转移性患者在 1 线内分泌+CDK4/6抑制剂治疗后 ≤6 个月内进展或在辅助内分泌治疗 ≤24 个月内进展）的患者，同时进一步扩展了抗HER2治疗下限。结果显示，在HR+/HER2低表达转移性乳腺癌患者中，德曲妥珠单抗相比标准化疗将PFS延长至 13.2 个月，降低疾病进展或死亡风险 38%。另外，预设的探索性分析显示，HER2超低表达与HER2低表达患者具有一致的PFS的获益趋势（13.2 个月 vs 8.3 个月，HR=0.78）。该研究的疗效数据突破了HR+、HER2低表达转移性乳腺癌患者的内分泌治疗困境，并且HER2超低表达人群与HER2低表达人群获益是一致的，进一步拓展了抗HER2靶向治疗的获益人群。

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3.乳腺癌患者复发或转移时为何有必要重新活检以评估HER2状态？

高嵩教授：

乳腺癌是一种分子水平异质性很高的恶性肿瘤，比如说HR阳性乳腺癌、HER2阳性乳腺癌和三阴性乳腺癌等等，不同分子分型的乳腺癌治疗方法不同。25%-30%的乳腺癌患者存在着HER2基因扩增和过表达，是预测靶向治疗疗效以及评估预后的重要指标。但在乳腺癌HER2评估过程中，发现HER2表达和扩增情况呈现异质性模式。HER2异质性，是指同一肿瘤不同区域或同一患者不同部位及不同时间的肿瘤存在HER2表达不同或扩增状态不同。这些分子差异有助于解释为何患者不能在相同程度上受益于抗HER2的靶向治疗。一项研究纳入了复旦大学上海肿瘤中心和华西医院的 1299 名具有HER2状态的原发性乳腺肿瘤和配对的复发/转移性病灶患者。研究发现，有 370 名（28.5%）患者观察到原发肿瘤和首次活检的复发/转移病灶之间发生了HER2状态变化。当根据复发/转移性肿瘤评估HER2状态时，在总体人群和ER阴性（<1%）亚组中，HER2-0与HER2-low肿瘤患者相比，OS是显著缩短的。然而，当根据原发肿瘤评估HER2状态时，HER2-0和HER2-low肿瘤患者的预后在亚组中没有显著差异。因此，乳腺癌患者在复发或转移时，由于HER2的时间和空间异质性，建议重新进行活检，以精准筛选获益于抗HER2治疗的候选患者。

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4.HER2突变乳腺癌患者的治疗现状如何？

高嵩教授：

在乳腺癌中，HER2点突变的发生率大约占到 2.0%-2.4%。部分HER2点突变可导致HER2通路发生不依赖配体的持续激活，增加肿瘤的增殖和侵袭性。这种HER2激活突变最常发生在酪氨酸激酶结构域，检测到的大多数HER2突变发生在酪氨酸激酶结构域的外显子 19 和 20 蛋白的C-α螺旋位置。研究发现，HER2点突变可能导致传统抗HER2治疗的获得性耐药，比如说L755S、V777L、D769Y等突变提示对曲妥珠单抗原发或继发耐药，L755S、D769Y、V842I等突变提示对拉帕替尼耐药。另外，大约 70% 的HER2突变发生于ER阳性肿瘤，然而HER2突变与内分泌治疗耐药也有关，如L755S和V777L突变可导致芳香化酶抑制剂耐药，但是该耐药可被氟维司群联合奈拉替尼方案逆转。得益于兼具精准靶向和强效杀伤作用ADC药物的问世，德曲妥珠单抗目前在HER2突变乳腺癌中也显示出了治疗潜力。有研究显示，HER2突变可能通过形成HER2同源二聚体或异源二聚体使ADC药物的内化增强，从而有效提高ADC药物的抗肿瘤活性。近期，在Lancet Oncology在线发表了DESTINY-PanTumor01的研究结果，德曲妥珠单抗在包括乳腺癌在内的接受过大量治疗并且存在着HER2激活突变的实体瘤患者中表现出抗肿瘤活性和持久反应，并且没有新的安全信号。该研究在HER2激活突变乳腺癌中观察到更为明显的疾病缓解，为进一步探索德曲妥珠单抗在HER2激活突变乳腺癌患者中的治疗价值提供了依据。

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5.HER2阳性乳腺癌患者应进行哪些基因检测？

高嵩教授：

尽管抗HER2靶向治疗的发展显著改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后，但是很多患者仍会产生针对抗HER2靶向治疗的原发或获得性耐药，从而导致疾病的复发或进展。除了上述提到的HER2异质性以及HER2激活突变以外，研究还表明，耐药机制还包括了其他细胞内信号通路失调，比如说PI3K-AKT和RAS-MAPK通路的重新激活。例如，激活性PIK3CA突变可大约在 30% 的HER2+乳腺癌中检出，并且在接受靶向HER2治疗的早期和转移性乳腺癌患者中，激活性PIK3CA突变与较差的临床结局相关。另外，PANACEA研究中，学者评估了HER2阳性晚期乳腺癌接受帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗的疗效，PD-L1阳性的患者ORR更优。因此，对于PD-L1阳性、曲妥珠单抗耐药的HER2阳性晚期乳腺癌患者，帕博利珠单抗可能作为治疗选择之一。因此，专家共识推荐，HER2阳性晚期乳腺癌患者需检测HER2突变状态以协助选择后线治疗药物。全面评估HER3、MET、PTEN以及PI3K/AKT/mTOR等耐药相关基因突变以及PD-L1蛋白表达情况，可辅助HER2通路以外的临床方案制定，比如说PIK3CA抑制剂以及免疫检查点抑制剂治疗等等。