血磷平稳带给透析患者长期心血管获益
2018-06-11 小楠 中国医学论坛报
冠状动脉钙化（Coronary Artery Calcium， CAC）在维持性血液透析（Maintenance hemodialysis，MHD）患者中十分常见，是造成MHD患者心血管疾病（Cardiovascular disease， CVD）高发病率和高死亡率的重要因素之一。
冠状动脉钙化（Coronary Artery Calcium， CAC）在维持性血液透析（Maintenance hemodialysis，MHD）患者中十分常见，是造成MHD患者心血管疾病（Cardiovascular disease， CVD）高发病率和高死亡率的重要因素之一。终末期肾脏疾病（End stage renal disease， ESRD）患者CVD的发病率和死亡率明显高于普通人群，CVD造成的死亡占透析患者总死亡＞50% ——陈靖
透析患者为什么要保持血磷长期稳定？
目前对CAC发病机制还不十分清楚。Block等首次报道了透析患者中高磷血症与患者死亡存在相关性。随后在这一领域研究者又相继开展了一系列的研究，特别是Raggi等的研究显示MHD患者中高血磷与更严重的CAC相关。但是，在另一些研究中却得出了不同的结论。
在正常生理状态下，每天血磷水平可以通过胃肠道吸收、肾脏排泄、骨及细胞内外的转运等作用维持在2.5~4.5 mg/dl（0.8~1.45 mmol/L）的范围内。MHD患者的血磷水平会由于磷的摄入和吸收、继发性甲旁亢、大剂量活性维生素D的应用、骨代谢异常及肾脏排泄功能下降、透析清除不同等影响而具有很大的波动性。
基于此，复旦大学附属华山医院开展了一项临床队列研究，回顾性评估了MHD患者血磷的变异性与CAC之间的关系。研究共纳入77例MHD患者，所有患者的CAC情况应用CT扫描冠状动脉钙化积分（CACs）来评估，将患者分为低风险（CACs 0~10）、中等风险（CACs 11~400）和高风险（CACs ＞400）三组。结果表明，MHD患者血磷波动程度，不论是既往1年还是既往3年，不论是变异绝对值还是变异系数，均与患者当前CACs分值呈显着正相关，血磷长期稳定的患者CAC程度较轻，故研究者认为相较于某一点的血磷水平，血磷的变异性可能会更好地反映与CAC之间的关系，是CAC的独立危险因素。
保持血磷的长期稳定，是否可以减少MHD患者心血管事件的发病率和相关的死亡率？
一项队列研究表明，1年期内血磷浓度始终控制在KDOQI（Kidney Disease Outcomes Quality Initiative）指南推荐的目标值范围内可以使MHD患者死亡风险降低38%。因此，对于MHD患者而言，高磷血症是引起心血管事件和死亡的关键危险因素之一，有效控制血磷水平，纠正矿物质和骨代谢异常，进而改善患者的生存质量，减少远期心血管事件，一直都是肾脏病临床管理的重点。
降磷治疗“3D”原则
国内外多项指南均推荐降磷治疗的关键是遵循“3D原则”三管齐下：严格控制饮食磷摄入（Diet）、充分透析（Dialysis）、使用磷结合剂（Drug）。然而，在临床实践过程中常遇到困难。2001年KDOQI营养指南明确推荐透析患者每日蛋白摄入应达到1.2 g/kg体重/天以避免营养不良，蛋白质中磷含量很高，据此换算每天摄入的磷可达到800~1000 mg。如果患者同时服用骨化三醇，肠道磷的吸收会进一步增加。复旦大学附属华山医院通过一系列临床研究，对MHD患者饮食吸收磷、透析清除磷、药物结合磷进行了定量评估，证实当前国内常用的透析方式及含钙磷结合剂并不能完全清除上述高蛋白饮食所摄入的磷，导致体内磷蓄积，高磷血症频发且难以控制。因此，维持患者血磷稳定取决于磷的摄入与清除之间的平衡，从饮食上严格限制磷的摄入是维持磷平衡的关键之一。然而，饮食干预并不容易实现，饮食限磷适用于依从性高且自控能力强的患者。增加透析剂量、延长透析时间可以增加磷的清除，有效降低血磷，但需要投入很多的人力和物力，并不适合临床普遍开展。因此，大部分患者还是依赖于口服高效的磷结合剂来控制血磷。
指南建议限制含钙磷结合剂的使用
上世纪80年代含钙磷结合剂进入临床，主要是碳酸钙（含元素钙40%）和醋酸钙（含元素钙25%），虽然有高钙血症的副作用，但因其价格便宜而被广泛应用。但近年来多项研究表明，长期服用含钙磷结合剂有可能增加体内钙负荷，导致冠脉钙化的风险相应增高。因此，慢性肾脏病-骨矿物质代谢异常（CKD-MBD）KDIGO指南2017更新版中扩大了2009版指南中“限制含钙磷结合剂使用”的人群范围，不仅仅包括高血钙等特定人群，而且推荐“CKD G3a-5D期接受磷结合剂治疗的成年患者”均限制含钙磷结合剂的使用，建议使用不含钙不含铝的新型磷结合剂。
非含钙磷结合剂有效控磷，维持血磷水平长期稳定，延缓血管钙化进程
近年来，多种新型非含钙磷结合剂受到越来越多的关注，它们的磷结合效率不低于、甚至优于传统的含钙磷结合剂，不仅能有效降低血磷水平，而且大大降低了高钙血症的风险，在延缓异位钙化、改善预后方面也可能具有优势。ND Toussaint等开展了一项前瞻性随机对照研究，纳入54例HD患者，随机分为碳酸镧组和碳酸钙组，治疗18个月后发现碳酸镧与碳酸钙相比可显着延缓HD患者的大动脉钙化进程。另一项前瞻性随机对照研究纳入13例HD患者，碳酸镧组7例，非碳酸镧组6例。非碳酸镧组在治疗6个月和12个月时CACs从基线值6.07 ± 0.73分别增加33 ± 17% 和77 ± 22%，但碳酸镧组治疗6个月和12个月时显示出对CAC的逆转作用，CACs值分别较基线值7.21 ± 0.62下降10± 11%和2 ± 11%，明显低于非碳酸镧治疗组。还有一项前瞻性研究预先给予HD患者碳酸钙治疗6个月，随后分别应用碳酸钙或碳酸镧继续治疗6个月，结果显示，碳酸钙治疗6个月后全部42例患者CACs较基线时均显着增加。换用治疗方案6个月后，碳酸镧组（19例）的CACs值较6个月前显着降低（﹣288.9+1176.4），而碳酸钙组（23例）的CACs值较6个月前显着增加（107.1+559.6，P=036），两组患者的血清钙、血清磷、全段甲状旁腺素（i PTH）无显着差异。上述研究结果均提示碳酸镧与含钙磷结合剂相比有可能逆转和延缓HD患者的CAC进程。
小结
综上所述，纠正ESRD透析患者的钙磷代谢紊乱，加强综合管理，保持血磷水平长期平稳，将有助于延缓或阻断CAC的进程，改善患者预后。碳酸镧作为目前磷结合效率最强的新型磷结合剂，已于2017年进入全国医保目录，对广大透析患者来说是非常令人欣喜的消息。相信未来将会有更多患者的高磷血症得到有效控制，更多患者因此能够生存获益，提高生活质量。
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作者：小楠
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