中国蒽环类药物治疗乳腺癌专家共识要点前瞻
2017-12-13 张剑 ioncology
为了进一步规范蒽环类药物在肿瘤治疗中的合理应用，中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会组织专家，制定了系列的《中国蒽环类药物治疗恶性肿瘤专家共识》，并将于近期陆续发表。专家组在结合国内外研究成果的基础上，经过充分讨论，形成《中国蒽环类药物治疗乳腺癌专家共识》。
专家组组长：胡夕春
共识执笔人：张剑
专家组成员：陈德滇，范志民，傅佩芬，何建军，金锋，李卉，刘晓安，刘真真，陆劲松，毛大华，毛杰，欧阳取长，盛湲，王海波，王坤，王圣应，王树森，王晓稼，王永胜，杨其峰，张建国，张强
为了进一步规范蒽环类药物在肿瘤治疗中的合理应用，中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会组织专家，制定了系列的《中国蒽环类药物治疗恶性肿瘤专家共识》，并将于近期陆续发表。专家组在结合国内外研究成果的基础上，经过充分讨论，形成《中国蒽环类药物治疗乳腺癌专家共识》。
要点1：蒽环类药物仍然是乳腺癌治疗的基石用药，在辅助治疗与新辅助治疗中占有重要的地位，晚期治疗中也是常用药物之一
蒽环类药物在乳腺癌化疗中的适用范围比较广泛，覆盖了术后辅助、术前新辅助、复发转移后治疗多个阶段。上世纪80年代，蒽环类药物以其卓越的疗效成为乳腺癌术后辅助化疗的里程碑。近四十年来，数百项前瞻性随机对照临床研究的结果证实，包括蒽环和/或紫杉类药物的乳腺癌术后辅助化疗可提高生存率、降低复发率和死亡率，且随着时间的推移，大量新证据得以积累。在多种治疗药物并存的循证医学时代，重新审视蒽环类的作用，可以发现蒽环仍是乳腺癌治疗的基石，在乳腺癌术后辅助化疗、新辅助化疗中仍占有极其重要的地位，而且在晚期治疗中也占有一席之地。
要点2：HER2阴性乳腺癌辅助治疗中谈“去蒽环”尚为时过早， 6周期TC方案并无足够证据取代以蒽环为基础的化疗方案
US Oncology 9735研究中尽管无论DFS还是OS，TC均优于AC，但该研究结果并未颠覆蒽环类的地位，原因有如下几点：1.US9735研究设计存在缺陷：没有考虑分子分型的影响；入组存在偏倚；AC方案不是当时指南推荐治疗淋巴结阳性常用的辅助化疗方案。2.研究结果的分析存在偏倚：AC组非疾病复发相关死亡高于TC组，明显降低AC组远期OS率；相对AC组，TC组有更多的患者发生发热和中性粒细胞下降。
以紫杉类为基础的TC方案上加或不加蒽环类药物在HER2阴性乳腺癌辅助治疗中的疗效是否存在差异，这一问题是在最近两项披露的非劣效设计研究中才做了探讨，一项是2016年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年会上公布的ABC研究，另一项是2017年ASCO年会上公布的WSG PlanB研究。前者在主要终点无浸润性肿瘤复发生存率（invasive disease-free survival， iDFS）上TC 6周期非劣于TaxAC（AC序贯P或TAC）假设不成立（HR， 1.23； 95%CI： 1.01-1.50； p=0.04； 非劣效边界1.18），提示蒽环可以增加紫杉类为基础辅助方案的疗效。后者在主要终点DFS上TC 6周期非劣于EC 4周期序贯T 4周期假设成立，与ABC研究存在一定的矛盾，这可能与入组人群差异有一定关联，ABC研究入组的激素受体阳性人群要少于WSG PlanB研究（69% vs. 81%），而淋巴结阴性的患者也少于PlanB研究（41% vs. 59%），即ABC入组的患者相对更高危。
从以上可以看出，在HER2阴性乳腺癌辅助治疗中谈“去蒽环”尚不成立，有待研究。
要点3：HER2阳性早期乳腺癌的辅助治疗中， AC-TH方案既往的循证医学数据更为充分，得到多个指南的推荐
对于HER2阳性乳腺癌辅助治疗中蒽环类药物的价值问题，BCIRG 006研究做了探讨，其共入组3222例腋窝淋巴结阳性或淋巴结阴性高危的HER2阳性早期乳腺癌，随机分为AC-T、AC-TH及TCH三组，该研究的5年随访数据已于2011年发表于新英格兰医学杂志，2015年SABCS上更新了10年随访结果，两次的结果类似，含曲妥珠单抗方案比AC-T方案更具有DFS获益，而两个含曲妥珠单抗方案比较，AC-TH方案较TCH方案生存获益略高。值得注意的是，TCH方案的慢性心衰发生率比AC-TH更低。BCIRG 006研究的结果似乎提示HER2阳性早期乳腺癌患者蒽环类药物不是必需的，但从研究设计的角度而言，该研究为优效性设计，比较的是有无曲妥珠单抗的差异，本身没有统计效力来判断AC-TH和TCH两个方案是否疗效不同。基于以上考量，以及含蒽环类的AC-TH方案既往的循证医学数据更为充分，多个指南仍推荐AC-TH作为HER2阳性早期乳腺癌的一线辅助治疗方案。
要点4：辅助化疗蒽环类药物首剂要充足，淋巴结阳性剂量密集方案疗效更佳
一般推荐首次给药剂量不低于推荐剂量的85%，后续剂量应根据患者具体情况和初始治疗后的不良反应决定是否调整，如需下调剂量，每次可减少20-25%，最多2次。
依据Norton-Simon理论，即肿瘤细胞生长动力学的数学模型表明每2周给药能最大程度杀伤肿瘤细胞和最大程度减少耐药瘤株重新进入细胞周期，剂量密集化疗可提供高危患者增加疗效的可能性，临床上可选择患者进行使用。CALGB 9741研究就是在淋巴结阳性乳腺癌患者中比较了剂量密集与常规化疗辅助治疗的疗效，在标准AC方案中加入紫杉醇时，与标准的3周给药方法相比，2周剂量密集方案患者的DFS（HR=0.74，P=0.0072）与OS（HR=0.69，P=0.014）确实有显着提高。
要点5：HER2和TOP2a扩增的乳腺癌对蒽环类治疗可能更敏感
HER2和Topo-Ⅱ共扩增在一定程度上可预测患者对蒽环类药物的敏感性，但仍需更多、更具说服力的研究数据支持。
有研究报道，HER2高表达乳腺癌患者从含蒽环类方案中的获益更大，三项荟萃分析结果证实了这一结论。然而HER2基因扩增或蛋白过表达可能仅与Topo-Ⅱ基因异常有关，其编码基因位于17号染色体长臂，毗邻HER2基因。
Topo-Ⅱ在DNA复制和重组中起重要作用，而蒽环类的作用靶点Topo-Ⅱ。加拿大多伦多大学O’Malle等报道，与非蒽环类方案相比，Topo-Ⅱ基因异常的乳腺癌患者对蒽环类化疗方案的反应性更高。
要点6：新辅助治疗含蒽环类药物方案基础上联合或序贯紫杉类增加病理完全缓解，新辅助化疗保留蒽环在TNBC患者中效果更突出。
目前新辅助治疗中常用的含蒽环方案为FAC方案，其在患者耐受性上优于CMF方案。和辅助治疗类似，目前大多新辅助治疗是通过以含蒽环类药物方案为基础，联合或序贯紫杉类增加病理完全缓解（pathologic complete response，pCR）率，在HER2阳性乳腺癌中包含抗HER2治疗时同样是以蒽环类药物为基础。国内NATT研究尝试评估了TC和TEC方案新辅助治疗三阴性和HER2阳性乳腺癌的疗效，结果发现含蒽环类的TEC方案较不含蒽环的TC方案生存结局更佳，pCR率有更高的趋势，在三阴亚型这种优势尤其突出。
要点7：脂质体阿霉素可作为复发或转移性乳腺癌的治疗用药，但辅助治疗尚无高级别循证证据支持。
本次共识中在晚期乳腺癌患者中推荐了脂质体阿霉素。晚期乳腺癌患者较难治愈，因此，临床实践中应选择合理的治疗策略，主要目的是延长生存和改善生活质量。蒽环类药物中的脂质体阿霉素与多柔比星相比显着降低了心脏毒性，Meta分析显示脂质体阿霉素与表柔比星的心脏毒性相似；脂质体阿霉素可作为复发或转移性乳腺癌一线治疗的单药之一，这在美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）2017第二版指南中有体现。此外，对于维持治疗而言，GEICAM2001-01研究在A→T方案一线治疗后采用了脂质体阿霉素进行维持治疗，确实也延长了患者的TTP。
然而目前对于脂质体阿霉素的研究尚少，期待有更多循证医学依据验证脂质体阿霉素在乳腺癌化疗中的应用价值。
要点8：蒽环类药物主要毒副反应为骨髓抑制和心脏毒性，伴心脏疾病高危因素患者辅助化疗中建议选用心脏毒性较低、证据又较为充足的表柔比星等，必要时可联合心脏保护剂。
蒽环类药物主要毒副反应为骨髓抑制和心脏毒性，对于骨髓抑制，随着G-CSF等药物的出现和治疗手段的进步，蒽环类药物的单次使用剂量和化疗周期数有了较大程度的提高，其急性剂量限制性毒性骨髓抑制可得到有效防治。慢性剂量累积限制性毒性心脏毒性是临床医生普遍关注的问题。在很多临床研究中，也均提及监测心脏功能（基线、之后每3个月检查心功能）的事项，以多普勒超声心动检查监测患者左室舒张功能和左室射血分数（LVEF）是判断患者心脏功能比较敏感的指标。
蒽环类药物的心脏毒性不同，对于既往胸部接受过放疗、既往有心血管疾病的老年患者，恶液质及有心包受侵的患者，上述的累积剂量应减少，而且在辅助化疗中建议尽可能选用心脏毒性较低、证据又较为充足的表柔比星等。蒽环类药物心脏毒性防治可参见《中国蒽环类药物应用心脏毒性处理专家共识》。
总结
作者：张剑
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