Nature：肿瘤代谢物破坏染色质信号，抑制DNA修复
2020-06-11 MedSci原创 MedSci原创
研究人员表明，抑癌代谢物诱导的赖氨酸脱甲基酶KDM4B的抑制，导致组蛋白3赖氨酸9（H3K9）在DNA断裂周围位点的异常超甲基化，掩盖了对HDR的正确执行至关重要的局部H3K9三甲基化信号。
新陈代谢的失调和基因组完整性的破坏是癌症的主要标志。代谢物2-羟基戊二酸，琥珀酸和富马酸盐的水平增加在人类恶性肿瘤中被发现，这分别是由于在异柠檬酸盐脱氢酶-1或-2（IDH1或IDH2）基因的体细胞突变，或富马酸盐水合酶（FH）和琥珀酸盐脱氢酶基因（SDHA，SDHB，SDHC和SDHD）的种系突变。
最近的工作已经做出了这些代谢物和DNA修复之间的意想不到的联系，它们抑制同源依赖性修复（HDR）的途径，并使得细胞对（ADP-核糖）聚合酶（PARP）的抑制剂敏感。PARP抑制剂正在进行临床试验。
然而，我们对于这些肿瘤代谢物如何抑制HDR的机制仍然知之甚少。
最近，研究人员确定了这些代谢物破坏DNA修复的途径。研究人员表明，抑癌代谢物诱导的赖氨酸脱甲基酶KDM4B的抑制，导致组蛋白3赖氨酸9（H3K9）在DNA断裂周围位点的异常超甲基化，掩盖了对HDR的正确执行至关重要的局部H3K9三甲基化信号。
因此，TIP60和ATM这两个关键的近端HDR因子的招募在DNA断裂处大大受损，末端切除减少，下游修复因子的招募减少。
这些发现为肿瘤代谢物诱导的HDR抑制提供了机制基础，并可指导利用这些缺陷获得治疗收益的有效策略。
原始出处：
Parker L. Sulkowski et al. Oncometabolites suppress DNA repair by disrupting local chromatin signalling. Nature (2020).
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