吡仑帕奈治疗癫痫，您用对了吗？

论坛导读：吡仑帕奈是一种新型抗癫痫发作药物，属于非竞争性选择性α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（a-amino-3hydroxyl-5-methyl-4-isoxazolepropionateacid，AMPA）受体拮抗剂，它通过靶向突触后膜谷氨酸活动，抑制兴奋性神经传递，从而发挥抗癫痫发作作用。2021 年7 月，吡仑帕奈在中国获批用于成人和4 岁以上儿童局灶性癫痫（伴或不伴继发全面性发作）的单药及添加治疗。

癫痫是世界最常见的神经系统疾病之一，影响全世界各个年龄段的患者约5 000万，而中国至少有1 000万左右的癫痫患者，每年新发患者约50万。2017 年调查结果显示我国11家三级综合医院门诊的癫痫患者中74.9% 为成人，平均年龄为27.5岁，最常见的病因是脑外伤、脑炎和卒中。成人癫痫将对个人、家庭、社会造成严重的躯体、心理和经济负担。全球疾病负担研究估计：中国的癫痫疾病负担是160万伤残调整生命年（Disability-adjusted life year，DALY），占全球的12%，东亚地区的95%。癫痫患者每年经济负担5 253元，占中国人均国民生产总值的31.4%。癫痫患者死亡的风险约为正常人群的四倍，意外死亡是中国癫痫患者过早死亡的主要原因。

药物治疗依然是癫痫首选和主要的治疗策略。根据发作类型和综合征分类选择抗癫痫发作药物（Antiseizure medications，ASMs）是治疗癫痫的基本原则，同时还需要根据共患病、联合用药、药物不良反应、患者年龄、性别及患者或监护人的意愿等进行个体化选择。大多数癫痫患者在第一种或第二种ASMs 规范治疗下能够获得癫痫无发作，但随着每种ASMs治疗失败，达到癫痫无发作的可能性也大大降低。因此，早期选择合适的ASMs 对控制癫痫的发作至关重要。

目前在中国有近20种ASMs。传统药物如卡马西平、丙戊酸等不良反应明显（如皮肤过敏、肝损伤、心血管不良反应等）。第二代ASMs 相对减少部分不良反应，但总体上并没有增加患者的疗效。以吡仑帕奈（Perampanel）为代表的第三代ASMs 引入了新的作用靶点，每日一次的给药方式提高用药依从性，为癫痫治疗提供了新的方法。

中枢神经系统兴奋性/抑制性神经递质不平衡是癫痫的主要发病机制之一。中枢神经系统中最主要的抑制性和兴奋性神经递质分别为γ-氨基丁酸（Gamma-aminobutyric acid，GABA）和谷氨酸（Glutamate，Glu）。Glu受体的表达和/或功能上调被认为与癫痫发作有关。Glu受体分为离子型和代谢型，前者又包括AMPA受体、N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受体和红藻氨酸（Kainate，KA）受体。当AMPA 受体被阻断时，癫痫同步化放电会受到影响；而阻断KA受体对癫痫放电没有影响；NMDA阻断剂不能完全消除癫痫样放电，甚至可能加重癫痫发作。

吡仑帕奈是目前临床上唯一被批准治疗癫痫发作的非竞争性AMPA受体拮抗剂，通过非竞争性结合突触后膜AMPA受体，阻断Glu递质的兴奋作用，发挥抗癫痫发作的作用。2012 年，吡仑帕奈在全球多个国家被批准用于治疗不同类型的癫痫发作。截至目前，中国已获批成人和4岁及以上儿童癫痫局灶性发作（伴有或不伴有进展为双侧强直阵挛发作）的单药或添加治疗、成人和12 岁及以上儿童癫痫原发性全面性强直阵挛发作（Generalised tonic clonic seizure，GTCS）添加治疗的适应症。SIGN、NICE 和AAN/AES 指南中吡仑帕奈作为添加治疗被积极推荐。鉴于临床研究证据、诊疗经验积累，2023 年中国《临床诊疗指南：癫痫分册》推荐吡仑帕奈作为局灶性癫痫发作（Focal-onset seizures，FOS）一线治疗药物及多种癫痫发作的添加治疗药物。

对于4岁以上儿童癫痫局灶性发作患者，中国国家药品监督管理局、美国食品药品监督管理局以及日本药品和医疗器械局药物说明书推荐的吡仑帕奈起始剂量与成人一致，而欧洲药品监督管理局（EMA）推荐根据儿童的体重范围制定起始剂量。此外，EMA推荐的加量剂量和维持剂量也根据儿童的体重范围进行了分层（表1）。

此外，Glu过度释放和受体激活还会引起神经细胞损伤、海马神经元重塑，与缺血性脑卒中、阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）、脑肿瘤、颅脑损伤等疾病导致的癫痫发生存在潜在联系，同时与癫痫共病睡眠障碍、共病偏头痛等也存在密切联系。目前临床前及临床研究中使用AMPA受体拮抗剂吡仑帕奈，来针对Glu受体这一潜在的继发性癫痫及相关共患病的治疗靶点，减少Glu释放的兴奋性，在控制癫痫发作的同时，共患病也可能从治疗中获益。

药物治疗是癫痫主要治疗手段。早期选择合适的抗癫痫发作药物（ASMs）对控制癫痫的发作至关重要。第三代ASM 吡仑帕奈作为非竞争性α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸（AMPA）受体拮抗剂，通过阻断谷氨酸（Glu）介导的兴奋性传递抑制癫痫发作，目前已广泛用于多种类型的癫痫发作。为促进其在我国成人癫痫中的更合理使用，保障临床用药的有效性和安全性，中国抗癫痫协会药物治疗专业委员会组织该领域专家，根据美国神经病学学会（AAN）/美国癫痫协会（AES）指南证据评级方法对研究进行评级，结合德尔菲（Delphi）法以线上问卷的形式对每一条推荐意见进行投票表决，经统计处理最终制定本共识，以供临床使用。

专家共识意见一：

推荐吡仑帕奈可作为局灶性癫痫发作，尤其是伴有局灶起源进展为双侧强直-阵挛发作患者的初始单药或一线添加药物。

专家共识意见二：

吡仑帕奈显著减少全面性强直阵挛发作，不加重肌阵挛和/或失神发作，作为广谱ASM，推荐吡仑帕奈作为IGE的一线添加药物。

专家共识意见三：

推荐吡仑帕奈可以作为伴海马硬化的内侧颞叶癫痫患者术前治疗药物使用。

专家共识意见四：

推荐吡仑帕奈作为睡眠相关过度运动性癫痫患者的添加治疗药物。

专家共识意见五：

推荐吡仑帕奈作为添加药物用于治疗进行性肌阵挛癫痫 患者的肌阵挛发作。

专家共识意见六：

推荐吡仑帕奈用于癫痫持续状态/难治性癫痫持续状态的添加治疗，对于多种ASMs 治疗失败的超难治性癫痫持续状态患者也可考虑使用。 

专家共识意见七：

推荐吡仑帕奈可以用于脑肿瘤相关癫痫治疗。

专家共识意见八：

推荐吡仑帕奈可以用于卒中后癫痫治疗。

专家共识意见九：

推荐吡仑帕奈用于自身免疫性脑炎相关癫痫发作。

专家共识意见十：

吡仑帕奈可能有助于控制AD 相关癫痫，但有待更进一步临床研究证实。

专家共识意见十一：

推荐吡仑帕奈作为共病睡眠障碍或伴有夜间发作的癫痫患者的一线ASMs。

专家共识意见十二：

吡仑帕奈对总体认知功能的影响是中性的，没有系统性认知恶化或改善，推荐可用于共病认知障碍的癫痫患者。

专家共识意见十三：

推荐吡仑帕奈可以用于癫痫共病偏头痛患者以减少癫痫发作同时减少偏头痛发作。

专家共识意见十四：

头晕、嗜睡、易激惹是吡仑帕奈的常见不良反应，多与剂量相关。建议低起始剂量（≤2 mg）、缓慢加量（间隔≥2周），以降低不良反应的发生率及减轻严重程度。

专家共识建议十五：

推荐老年癫痫患者使用吡仑帕奈控制癫痫发作，但应充分评估跌倒风险后使用。缓慢滴定、睡前服药以减少头晕、站立不稳/共济失调发生。

专家共识建议十六：

尽管部分数据表明吡仑帕奈对患者和胎儿可能是安全且耐受的，但由于病例有限，对于妊娠女性使用仍需充分评估后使用，并且也需关注是否会对儿童后期神经发育造成负性影响。

原文索引：

1.吴晔,操德智,冯建华,等.儿童癫痫患者中吡仑帕奈使用的专家建议[J].癫痫杂志,2022,8(02):95-98.

2.郝晓婷,颜因.吡仑帕奈治疗成人癫痫的中国专家共识[J/OL].癫痫杂志:1-11[2024-08-16].http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1762.R.20240814.0951.002.html.