急重症科：优化ICU睡眠
2019-01-08 王婷婷 孙甲君 重症医学
睡眠障碍在ICU病人中很常见。虽然造成这一现象的许多原因是无法改变的，而其他部分睡眠障碍原因则依赖于基础疾病的潜在条件的改善，但有许多原因则直接依赖于治疗团队的行动:例如，噪音暴露在噪音中、治疗操作的时机、逐渐减少镇静药物逐渐减剂量以及白天的活动。一些病人可能会受益于夜间镇静，但有合理证据表明苯二氮卓类和丙泊酚不是最佳选择。虽然尚未得到在大型临床试验中还没有得到的证实，但包括右美托咪定、褪黑素(和
聊城市第二人民医院ICU 王婷婷 孙甲君
睡眠障碍在ICU病人中很常见。虽然造成这一现象的许多原因是无法改变的，而其他部分睡眠障碍原因则依赖于基础疾病的潜在条件的改善，但有许多原因则直接依赖于治疗团队的行动:例如，噪音暴露在噪音中、治疗操作的时机、逐渐减少镇静药物逐渐减剂量以及白天的活动。一些病人可能会受益于夜间镇静，但有合理证据表明苯二氮卓类和丙泊酚不是最佳选择。虽然尚未得到在大型临床试验中还没有得到的证实，但包括右美托咪定、褪黑素(和瑞美替昂)、阿米替林和米氮平在内的选择都是合理的，尤其是因为它们的效果通常可以在1-2个晚上进行评估，从而促进“n of 1”试验方法（译者注：N-of-1 trial:单病例随机对照试验）的个体化治疗。
危重病削减弱了正常睡眠
大多数重症ICU病人报告、回忆或被观察到有睡眠障碍。具体来说，每小时醒来的次数比健康时要多 (Elliott et al. 2013; Roche-Campo et al. 2013, Drouot et al. 2014), ，白天困倦时间增加到总睡眠的50% (White et al. 1983; Cordoba-Izquierdo et al. 2013)，患者报告睡眠质量低于平时水平 (Elliott et al. 2013; Freedman et al. 1999; Little et al. 2012)。脑电图记录显示轻到深度睡眠的比例比正常人高，镇静剂是导致“非典型睡眠”模式的主要原因，这种模式以杂乱无章的δ波、k波形和睡眠梭状波的缺失为特征 [summarized in Devlin et al. (2018)]。导致睡眠紊乱的可能原因有很多，由于每种原因的重要性在不同的患者中有所不同，因此最佳的治疗方法也会有所不同。
镇静不能完全替代睡眠
事实上，每个ICU医师在某个阶段都会问过：“我的病人不能入睡，我们可以应用镇静药物吗？”本文的最重要的一个目的就是解释为什么这个问题类似于“我的病人一直咳嗽，我们可以应用肌肉松弛剂吗？”咳嗽会让病人和医护人员感到痛苦，但肌肉松弛剂只是一种暂时的解决办法，它会让许多潜在问题变得更糟，同时也会造成心理压力。最好是明确诊断，解决潜在的病因，并使用暂时的对症治疗，这些治疗不会产生比本想治疗的问题更糟糕的副作用。
睡眠是所有哺乳动物以某种形式所需的一种认知和感觉脱离环境的生理状态(Kamdar et al. 2012)。我们观察到各种各样的心血管、呼吸、胃肠道和体温调节作用，但其重要性尚未完全了解。然而，急性睡眠剥夺实验操作简单，在24-48小时内表现出知觉扭曲，随后出现错觉、幻觉和精神错乱(Waters et al. 2018)。体能表现(Kirschen et al. 2018)和免疫功能(Mullington et al. 2010)也会因睡眠不足而下降。
在大多数ICU患者中，开始应用或增加镇静药剂量并不是治疗失眠的合理策略
尽管γ-氨基丁酸能镇静药物可以产生睡眠的外观，但用于促进气管内导管耐受性却可能产生相反的效果。苯二氮卓类药物增加N2（浅睡眠）减少N3（深睡眠-被认为是最具有恢复性的）睡眠 (Achermann and Borbely 1987; Borbely et al. 1985)，丙泊酚也一样 (Herregods et al. 1989)。同样，阿片类药物也会减少N3和快速眼动(REM)睡眠(Kamdar et al. 2012)。苯二氮卓类药物特别容易导致ICU谵妄(Pandharipande et al. 2006;2008)，而谵妄本身则是睡眠障碍的独立危险因素(Devlin et al. 2018)。因此，在大多数ICU患者中使用镇静药物或增加镇静药物输注的速度并不是治疗失眠的合理策略。相反，应该首先尝试下列具体治疗方法。疼痛、躁动/镇静、谵妄、制动和睡眠(PADIS)指南不推荐丙泊酚作为改善重症患者睡眠的一种策略，通常也不要使用苯二氮卓类药物(Devlin et al. 2018)。当然，在ICU中除了睡眠之外，阿片类药物或γ-氨基丁酸能镇静剂还有许多特殊适应症。
睡眠监测
如果使用针对睡眠的特异性治疗方法，那么使用经验证有效的仪器来监测其效果是合乎逻辑的。令人遗憾的是，与其他大多数生理指标相比，睡眠更加难以识别，而且目前的工具如此不完善以至于最近的共识指南(Devlin et al. 2018)不推荐常规临床使用。尽管如此，这一领域的技术仍在迅速发展。多导睡眠描记法（脑电图，肌电图和眼动图）这一黄金标准，由于太复杂了，除了用于研究以外，很难获得和用于解释任何东西。在常规睡眠研究中，使用在手腕上的运动传感器的活动描记法虽然足够准确，但却高估了危重病人的睡眠，因为他们可能因为睡眠以外的其它原因而无法动弹 (Kamdar et al. 2012)。压缩脑电信号(主要是双谱指数，BIS)可以估计睡眠深度，但在睡眠结构中对不同阶段的定义很差，而且很难在多个小时内使用。使用Richards-Campbell睡眠问卷(RCSQ)进行的主观评价在ICU患者中得到了验证，与多导睡眠描记术有很好的相关性(Richards et al. 2000)，似乎优于目前的其他任何技术设备。一项正式比较所有这些测量方法的观察研究正在进行中 (Delaney et al. 2018)。
改善睡眠的非药物学方法
机械通气模式
2018年PADIS指南推荐辅助控制通气 (A/C)模式优于压力支持通气模式(PSV)，这是基于三项比较研究得出的结果，在这三项研究中睡眠均被作为预后判断指标 (Devlin et al. 2018)。所有三个试验(总共只有61名患者)都发现，睡眠效率显著提高(实际睡眠时间占本应睡眠的时间的比例)(18.3%，95%可信区间7.9%- 28.8%)，REM睡眠中睡眠时间占总睡眠时间的比例也有小幅但显著的提高。对于同步间歇控制通气+压力支持通气(SIMV+PSV)(在一些国家和ICU中，这一模式是优先于A/C模式的默认模式)是否也适用，尚未进行研究。至于适应通气模式是否有益未作任何推荐。很可能, 这一问题适于“n of 1”试验设计, 即对于失眠的病人夜间试用 A/C或 SIMV+PSV不失为一理想选择.
音乐
一项小型随机试验测试了音乐对睡眠的影响 (Su et al. 2013)。参加者听了45分钟专门为这个目的而写的古典音乐，或者没有音乐。听音乐的患者的心率、血压、呼吸频率明显降低，N3期睡眠时间明显延长，主观睡眠评分显著提高。
减少环境噪音
ICU的环境噪音水平大约是世界卫生组织推荐的两倍(Darbyshire and Young, 2013)。然而，对于睡眠干扰来说，背景噪音可能没有峰值水平的频率和强度重要，峰值水平在85dBA以上，最高可达每小时16次。这不是电子设备、机械通气等的必然结果。2014年荷兰的一项观察研究(Simons et al.2014)显示，响度峰值(图2 B部分)60%是由于员工活动，32%是由于员工讲话。只有6%是由于设备报警。
耳塞
如果鼓励临床医护人员保持安静行不通，另一种方法是让病人使用耳塞。这一方法令人惊讶地有效，正如2017年对9项研究/ 1455名患者(Litton et al. 2016)的荟萃分析所显示的，发现谵妄的总体相对风险为0.59 (95% CI 0.44-0.78)，尽管并非所有纳入的研究都对睡眠进行了监测。在那些对睡眠进行监测的研究中，有两个研究发现耳塞确实改善了自我报告的睡眠质量，而有一个研究则没有发现任何显著差异。
灯光
五项研究(Bion等人于2018年总结)评估了减少夜间环境光照的效果。然而，每项研究都是将灯光作为多因素干预的一部分，这些干预也同时包括减少噪音和其他干扰患者睡眠的因素，并且这些研究都采用了主观的睡眠评估。评审员的结论是：将不同的研究人群混合在一起(从非通气的神经ICU患者到机械通气的ICU患者)，这使得对灯光这项单独干预措施的效果很难得出任何结论。尽管如此，我们还是很难反对这种低成本、低风险的干预措施，比如降低夜间照明的强度。
合理安排病人的诊疗活动
当被问及这些问题时，患者报告说，评估他们的生命体征和采血对睡眠的干扰比任何噪音都大 (Freedman et al. 1999)。重症监护是一项24小时的活动，但是，是否给药、拍片、伤口护理和沐浴需要每晚中断睡眠40-60次确实应该受到质疑 (Gabor et al. 2003; Tamburri et al. 2004)。这些活动往往不是为了工作人员的方便，而是因为医护人员排班的实际情况; 在科室这一级充分考虑这一点可能会减轻这一重大问题。
逐渐减少镇静药物
危重病治疗中使用的许多具有镇静作用的药物，经过一段时间的习惯后突然停药会导致戒断状态，表现为高度警觉和失眠。除非有充分的理由，否则最好在几天内逐渐减少阿片类药物和其他镇静剂的剂量。这样做可以避免简单地用一种镇静剂替换另一种镇静剂的需要。
早期活动是迄今为止所观察到的可最大程度减少谵妄的非药物学干预措施
活动以恢复昼夜节律
早期活动是迄今为止所观察到的可最大程度减少谵妄的非药物学干预措施(Schweickert et al. 2009)。尽管有许多可能的机制导致这种效应，但其中一种肯定是患者在白天不太可能睡得着，从而比在其他情况下更早地恢复了昼夜节律。加强其他白天活动对认知和睡眠的影响还有待于在危重病人中进行评估。
药物改善睡眠
鉴于GABA能药物在危重疾病中用作镇静剂时的副作用，选择苯二氮卓类药物作为重症患者或重症康复患者的夜间镇静剂似乎是不明智的。虽然上述所有非药理学措施都应首先考虑，但有些病人因失眠症而感到如此痛苦或非药物学治疗效果太差，则至少应该尝试药物治疗。
褪黑素
2018年的PADIS指南没有对褪黑素和睡眠作任何推荐，是基于三个低质量等级的试验，总共只收纳了60名患者。至少还有三项试验正在计划中或正在ICU病人中招募患者，分别是：DEMEL研究 [clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03524937], MICE研究[clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03013790], 和MELLOW-1研究[clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02615340].
瑞美替昂
2018年发表了一项关于褪黑素受体激动剂瑞美替昂的小型随机对照试验，两项更大的试验正在进行中，分别是 MELLOW-1研究[clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02615340]和一项随机安慰剂对照试验(Pro-MEDIC研究)。在一项已发表的包含88例患者的单中心研究中，在45例接受8mg/d的瑞美替昂的患者中谵妄发生率仅为对照组一半，且谵妄的持续时间也仅为对照组一半，而未插管的患者夜间醒来的次数更少，所有这些都表明这是一种有前景的干预措施，显然没有实质性中枢神经系统或其他副作用。目前一些国家因为缺乏供应而使用受限。
右美托咪定
右美托咪定是α-2受体激动剂，其在危重患者中的镇静机制与丙泊酚和苯二氮卓类不同。与这些药物不同，它增加N3睡眠比例 (Akeju et al. 2018）。在一项纳入76个术后非机械通气、非心脏术后高度依赖病房的≥65岁患者的研究中，与安慰剂相比，应用极低剂量的右美托咪定（0.1ug/kg*h）就可以使N2睡眠比例从15.8%增加至43.5%，总睡眠时间延长，并且提高了患者的主观睡眠质量 (Wu et al. 2016)。在随后的一项更大型的试验中，同一研究者发现这一相同的治疗方案明显改善了主观睡眠质量，而且术后谵妄的发生率不到一半(9%对23%;优势比0.35,95%可信区间0.22-0.54;p<0.0001) (Su et al. 2016)。最初使用右美托咪定的6个月、1年和2年生存率更高 (存活率分别为5.2%, 5.3%, and 6.7%; p<0.05)，但是3年以后的差异就不显著了（死亡率32.6%和34.9%，风险比0.87,95%可信区间0.68-1.13；P=0.303） (Zhang et al. 2018)。相比之下，一项对100名最初无谵妄的危重患者的研究将患者随机分为夜间给予0.2-0.7 微克/公斤/小时右美托咪定组和安慰剂两组，结果发现右美托咪定与较少的谵妄相关(相对风险，0.44;95%置信区间,0.23 - -0.82;(p=0.006)，但主观睡眠问卷的睡眠质量没有显著差异 (Skrobik et al. 2018)。这使得PADIS指南的作者在他们的推荐意见中更加谨慎，不再仅仅推荐右美托咪定单独用于睡眠，而是指出: 鉴于其对睡眠的潜在好处, 如果有指征，在选择镇静剂时可以考虑右美托咪定 (Devlin et al. 2018)。
唑吡坦，佐匹克隆，扎来普隆，艾司佐匹克隆
“z”类药物，如唑吡坦(咪唑吡啶)、佐匹克隆和艾司唑匹克隆(环吡格酮)和扎来普隆(吡唑嘧啶)是γ氨基丁酸a受体的非苯二氮卓类激动剂。据称比常用的苯二氮卓类镇静安眠药物（典型的是替马西泮，地西泮和劳拉西泮）具有更少的副作用，尽管几乎没有证据证明这一点。也许正是因为这个原因，这些药物作为ICU镇静剂的研究几乎没有，而且它们很少出现在重症监护指南中，包括2018年PADIS指南(Devlin et al. 2018)。也许他们唯一的应用指征是那些计划在ICU短暂停留的患者, 需继续长期使用(而不是突然停用)。
阿米替林
2018PADIS指南中没有涵盖阿米替林 (Devlin et al.2018)，甚至有些作者反对应用，理由是它“尚未被研究用于治疗失眠，而且具有重要的潜在副作用，包括低血压、心律失常和抗胆碱能综合征。”美国国立卫生研究院(NIH)的一个慢性失眠共识专家小组不鼓励应用....促进睡眠(Kamdar et al. 2012)。然而，慢性失眠症与ICU的短期治疗有很大的不同，通常处方的剂量(10-50mg夜间服用)最不可能引起上述列出的并发症，尤其是当考虑到患者体重和代谢功能时。阿米替林是一种三环类抗抑郁药，最常用做夜间镇静药，一般被认为可以减少REM睡眠，但也可以减少入睡时间和增加整体睡眠时间(Wilson和Argyropoulos, 2005)。仅经过1-2个晚上的治疗，就能很容易地判断该药是否对个体患者有好处。虽然非药物治疗总是更好的一线选择，鉴于已知的苯二氮卓类药物的副作用和缺乏其他好的选择，一些人认为阿米替林是一个合理的选择。
米氮平
米氮平是一种非典型的抗抑郁药物，其机制包括突触前α-2负反馈阻滞、突触后5 -羟色胺能(5HT2和5HT3)阻滞以及增强去甲肾上腺素能和5HT1神经传递，它还会引起嗜睡的副作用，这已被用作一些患者的主要适应症。与阿米替林相比，它对重度抑郁症患者睡眠的影响更令人鼓舞:它增加了慢波睡眠和REM睡眠的总量，并改善了失眠评分(Shen et al.2006)。至于阿米替林，其在危重疾病中的应用基本上没有研究，但15-30mg的剂量应该是安全的，在缺乏大型随机试验的情况下，在个体患者中进行n / 1的试验似乎是一种合理的策略。
曲唑酮
曲唑酮是一种四环类抗抑郁药，作为苯二氮卓类药物的替代药物，常被门诊患者用于治疗失眠。这一实践最近得到了一项包含45项研究(Jaffer et al. 2017)的系统综述的支持。它的超说明书用药（每晚50mg最多7天）在英国重症监护协会一份2006年的指南中得到推荐，用于替代苯二氮卓类药物，但目前还没有这方面的试验(Borthwick et al. 2006)。
抗组胺药物（苯海拉明，多西拉敏）
苯海拉明(每晚25-50mg)和多西拉敏(每晚25mg)都能减少入睡时间、增加总睡眠时间(Koski 2011)。然而，在一项队列研究中，接受苯海拉明治疗的住院患者与未接受苯海拉明治疗的患者相比，认知能力下降的风险增加了70%，行为障碍风险亦有增加(Agostini et al. 2001)，因此提出了反对在住院患者中使用镇静抗组胺药作为夜间镇静剂的推荐意见。虽然这不是试验证据，而且这些副作用可能是许多混杂因素共同影响的结果，但鉴于上面列出的诸多可替代药物的可获得性, 因此反对使用抗组胺药作为成年人的一线选择。
结论
促进夜间睡眠可能会对许多患者产生有益的结果，也可能会解决导致许多ICU病人痛苦记忆的失眠症。非药物方法治疗失眠症几乎总是危重病人首选的一线选择。有证据表明，通过服用苯二氮卓类药物或其他γ-氨基丁酸能药物来达到表面看上去的睡眠具有不利影响。有几种非γ-氨基丁酸能替代药物显示出了希望，但没有一种能在随机对照试验中令人信服地显示出益处。在某种程度上，这是由于客观测量危重病人睡眠的实际困难造成的。在为每个个体找到最佳方案之前，对某些药物进行“N of 1”试验可能是最好的策略，这有待于未来的最终试验。
作者：王婷婷 孙甲君
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