Circulation：蛋白激酶N1/2（PKN1/2）心衰的发生发展中的作用
2019-11-21 QQY MedSci原创
心力衰竭是由心室充盈或射血结构或功能障碍引起的一种复杂的综合征。蛋白磷酸化是一个重要的细胞内机制，介导心肌细胞的各种细胞过程，以响应细胞内外的信号。RHOA相关蛋白激酶(ROCK/Rho-kinase)是一种由小GTPase RHOA调控的效应蛋白，可引起蛋白病理性磷酸化，导致心血管疾病。RHOA也可激活蛋白激酶N (PKN)，但然而，PKN在心血管疾病中的作用尚不清楚。Sakaguchi等人为探
心力衰竭是由心室充盈或射血结构或功能障碍引起的一种复杂的综合征。蛋白磷酸化是一个重要的细胞内机制，介导心肌细胞的各种细胞过程，以响应细胞内外的信号。RHOA相关蛋白激酶(ROCK/Rho-kinase)是一种由小GTPase RHOA调控的效应蛋白，可引起蛋白病理性磷酸化，导致心血管疾病。RHOA也可激活蛋白激酶N (PKN)，但然而，PKN在心血管疾病中的作用尚不清楚。
Sakaguchi等人为探索PKNs在心衰中的作用，建立了他莫西芬诱导的、心肌细胞特异性敲除PKN1和PKN2的小鼠，予以主动脉缩窄术和血管紧张素II诱导其心脏衰竭。
结果发现，在心功能不全的小鼠心肌细胞中，PHOA可激活PKN蛋白家族的两个成员——PKN1和PKN2。心肌特异性敲除Pkn1和Pkn2基因（cmc-PKN1/2 DKO）并不影响小鼠的基础心脏功能，反而可保护小鼠承受压力负荷-和血管紧张素II诱导的心功能不全。此外，研究人员发现MRTFA是PKN1和PKN2的新底物，并发现在体外PKN催化MRTFA磷酸化的效率明显高于ROCK的。研究人员还证实，在野生型小鼠中，压力负荷和血管紧张素II诱导的心功能不全可诱导心脏内源性MRTFA磷酸化，而cmc-PKN1/2 DKO小鼠可抑制横主动脉缩窄和血管紧张素II诱导的MRTFA磷酸化。虽然RHOA介导的肌动蛋白聚合可加速MTRFA诱导的基因转录，但PKN1和PKN2可通过磷酸化MRTFA抑制MRTFA与肌动蛋白相互作用，导致血清反应因子介导的心肌肥厚和纤维化相关基因表达水平升高。
综上所述，本研究表明PKN1和PKN2激活可导致心功能不全，涉及心衰的进展过程，为心衰的治疗干预措施提供了独一无二的靶点。
原始出处：
Teruhiro Sakaguchi， et al.Protein Kinase N Promotes Stress-Induced Cardiac Dysfunction Through Phosphorylation of Myocardin-Related Transcription Factor A and Disruption of Its Interaction With Actin.Circulation. 2019；140：1737–1752
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